A terhességi hormon és a terhesség
2014.11.09 Vissza a bloghoz

Szerzői jogok: Jelen írásos-anyag -a jogtulajdonos írásos jóváhagyása nélkül -sem egészében, sem részleteiben nem sokszorosítható vagy közölhető; semmilyen formában és értelemben, elektronikus vagy mechanikus módon, beleértve a nyilvános előadást vagy tanfolyamot, a hangoskönyvet, bármilyen internetes közlést vagy megosztást, a fénymásolást, a rögzítést, vagy az elektronikus információrögzítés bármely egyéb formáját.
Jogtulajdonos: dr Béres László

 

A progeszteron egy egyedülálló immunmoduláns hormon. Egyedülállóan képes befolyásolni immunológiai folyamatokat az anyai szervezet nagy önfenntartó rendszerében és egyedülállóan képes létre hozni egy „immunológiai vaskupolát” a magzat védelmében. Ezt a progeszteron a kortizol által alapvetően meghatározott immunrendszer sajátos modulálása révén éri el. A két hormon két ellentétes biológiai-érdeket képvisel.

A kortizol az önfenntartást szolgálja. Főszereplője a stresszorok által kiváltott általános adaptációs szindrómának és biztosítja a szervezet homeosztázisát, akár a terhesség rovására is.

A progeszteron a másik nagy biológiai érdek, a fajfenntartást szolgálatában áll. Az a feladata, hogy a terhességet fenntartsa és rezisztenssé tegye a

„gazdaszervezet” immunológiai támadásaival szemben. Ha akár a magzati, akár az anyai, akár a helyileg, uterusban képződő kortizol koncentrációja emelkedik, az gyengíti a progeszteron hatásait, ami a terhesség idő előtti befejeződéséhez vezethet. Az idiopátiás habituális vetélések és koraszülések megelőzésében a progeszteron-terápia létjogosultsága épp erre az elvre épül: fokozni vagy visszaállítani a terhességet védő progeszteron hatást, a terhességet veszélyeztető kortizol hatásokkal szemben.

A progeszteron tehát egy kulcs-hormon a terhesség fenntartásában és volt olyan, aki ezt már 40 éve is így látta:ha a sárgatestet eltávolították a terhesség 8. hete előtt az a terhesség megszűnéséhez vezetett.(Csapo AI, Pilkkinen MO & Wiest WG. Effects of lutectomy and progesterone replacement in early pregnant patients. Am J Obstet Gynecol 1973; 115: 759–764.). Később felismerték, hogy a progeszteron növeli az endometrium receptivitását az embrió számára és lecsendesíti az uterust, pédául az endometriális NO-szintetáz upregulációjával vagy a myometrális Ca-koncentráció csökkentésével

Ma már ismert, hogy egy esszenciális immunmoduláns hormon a terhesség fenntartásában: egyedül csakis neki köszönhető az a szelektív embriospecifikus immuntolerancia, ami által az embrio semi-allogén graftként, az apai antigének ellenére sem lökődik ki az anyai szervezetből.

Ennek az immuntoleranciának az egyik alap-pillére, hogy normál terhességben az immunválasz Th1-ről Th2-re vált. Mit jelent ez?

A T-helper 1 lymphocyták gyulladásos cytokineket termelnek, terhességben ezek koncentrációja csökken. A Th2 lymphocyták gyulladás-ellenes cytokineket termelnek, terhességben ezek koncentrációja nő.Ha a Th1 cytokinek maradnak dominánsak , az abnormális placentációt eredményez és a fetus pusztulásához vezet: a TNF alfa és az IFNgamma aktiválja a prothrombinázt (fgI2), ami beindítja a koagulációs kaszkádot, fenyegetve a terhesség fennmaradását.

Th1 túlsúlyt állapítottak meg habituális vetélésben, koraszülésben, i.e. burokrepedésben és preeclampsia eseteiben, sőt sikertelen IVF után is.

Th1 túlsúly van nem-terhes állapotban és méginkább krónikus stresszben az emelkedett kortizolnak köszönhetően.

A terhesség viszont egy Th2-szerű jelenség. Erre utal az is, hogy a gyulladásosTh1 cytokinek által mediált betegségek, mint az RA, SM és az autoimmun thyroiditis tünetei terhességben jelentősen enyhülnek.

Az immuntolerancia másik pillére, hogy normál terhességben a deciduális Naturális Killer-sejtek száma és aktivitása csökken.

Habituális vetélőkben viszont fokozott a celluláris immunitás, például a TNFalfa által, amely aktiválja az NK-sejteket. Ezek viszont megtámadják a trofoblastokat és a trofoblastok apoptosisát idézik elő, ami vetéléshez vagy koraszüléshez vezethet.

Normál terhességben az asszimmetrikus antitestek termelődése is fokozódik.

Ezek az antitestek azért asszimmetrikusak , mert a molekula egyik Fab-karján mannózban gazdag olygoszacharid-gyök helyezkedik el. Ezek az antitestek képesek úgy kötődni a magzati antigénekhez, hogy nem indítanak el effektor funkciókat (pl: nem aktiválják a komplement rendszert, a fagocytosist vagy cytotoxicitást). Tulajdonképpen maszkírozza a magzati antigéneket, ami alapvető a magzat immunológiai védelmében.

Tehát normál terhességben az immuntolerancia, ezen hatásmechanizmusok mentén jön létre Ezek fő karmestere és legfőbb immunmoduláns hormonja a progeszteron. Nem közvetlenül, hanem a progeszteron-indukálta blokkoló faktoron keresztül fejti ki hatását, amelyet deciduális lymphocyták termelnek. Ez a vegyület hajtja végre a Th1-Th2 váltást, az NK-sejtek gátlását és a B-lymphocyták stimulálását.

Számos kísérlet igazolta a progesztogének terhességet védő immunmoduláns hatását.

Egy kísérletben például: a hang-stressznek kitett egerekben jelentősen nagyobb volt az abortusz aránya a kontrollokhoz képest. Mikor a didrogeszteront sc injekcióval adagolták, az abortusz arány dózis-dependens módon csökkent, mindeközben a gyulladás-ellenes cytokinek koncentrációja dózis-dependens módon növekedett.

Az ismeretlen eredetű vetélők további menedzselésében kruciális fontossága van az empatikus tanácsadásnak, pszichés törődésnek és a megnyugtatásnak, mert az egyébként is nagyfokú stressz már önmagában is jelentősen emeli a vetélés kockázatát, mivel a stresszhormonok, élükön a kortizollal az immunrendszer mérlegét aTh1 gyulladásos cytokinek felé billentik.

Ha a pácienst sikerül megnyugtatni, akkor elegendő lehet a standard szupportív kezelés, vitaminok és folsav adása.

Ha ez kétséges, akkor ajánlható a megelőző progeszteron-terápia, amely stabilizálja a normál terhességhez szükséges Th2 cytokinek dominanciáját.

A Progeszteron-terápia kedvező hatását a klinikai tanulmányok egész sora mutatta ki, de meg kell jegyezni, hogy ezeknek a studyknak a dizájnja és metodikája sok kívánni valót hagy maga után.

Ezért ma még a progeszteron-terápia nem számít standard terápiának. Mégis egyre többen alkalmazzák azon pragmatikus megfontolásból, hogy nincs mellékhatása és hogy nem áll rendelkezésre ennél jobb immunológiai kezelés.

A metaanalízisek eredményei is inkább kedvezőek. Goldstein és Daya meta-analízisei a sikeres terhességek enyhén emelkedett arányát mutatták ki, de csak azokban az esetekben, amikor a progeszteron-terápiát a 20. hét után is folytatták. (Goldstein P, Berrier J, Rosen S et al. A meta-analysis of randomized control trials of progestationalagents in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 265–274., Daya S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage.A meta-analysis of controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 257–260.

Oates-Whitehead metaanalízisében14 trialt vizsgált, ugyan összességében jelentős hatást nem mutatott ki, de 3 trial-ben és ez 93 pácienst jelentett, a progeszteron-terápia szignifikánsan, majdnem harmadára csökkentette a vetélési arányt. (Oates-Whitehead RM, Haas DM & Carrier JAK. Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4: CD003511.)

Ma már tény, hogy a koraszüléshez is gyulladásos kaszkád folyamat vezet, melynek megindulásában ill. lefékeződésében döntő szerep jut a két immunmoduláns hormonnak: a kortizolnak és a progeszteronnak. A lappangó folyamat több hétig is eltarthat és amikor a kontrakciók megjelennek, a gyulladás már túl előrehaladott ahhoz, hogy azt meg lehessen fordítani. Az akut tokolízissel csak késleltetni lehet valamelyest a koraszülést, megakadályozni nem, mert a tokolízis magára a gyulladásos folyamatra nincs hatással.

Logikus, hogy a koraszülés kezelését már a gyulladásos kaszkádfolyamat előtt meg kellene fontolni. Ehhez a nagy kockázatú terhesek kiszűrése nyújthat segítséget. A szűrés a szülészeti anamnézis, a fibronectin státusz és a cervix-hossz mérés adatainak mérlegelésén alapul.

A progeszteron a lepény esszenciális végterméke, amely nem alakul tovább, mert gátolja a saját maga metabolizálását végző 17-hidroxiláz expresszióját.

Ezért a lepény koleszterinből ösztrogént nem képes szintetizálni. Ehhez szubsztrátként az anyai és a magzati mellékvesék DHEA-S-jának korlátozott mennyiségét használja fel.

A koraszüléshez vezető kaszkádfolyamat döntő mozzanata az anyai vagy magzati vagy a helyben képződő kortizol szintjének emelkedése, ami gyengíti, majd túlhaladja a progeszteron gén-blokkoló hatását és beindítja a 17-hidroxiláz expresszióját. Ennek az lesz a következménye, hogy a progeszteron tovább alakul androgénné, majd ösztrogénné, következésképpen a progeszteron-szintje drámaian csökken, ösztrogén-szintje viszont emelkedik.

Progeszteron megvonás legfontosabb következménye, hogy az immuntolerancia fokozatosan megszűnik: az immunválasz visszavált Th2/Th1-re, a celluláris immunitás fokozódik, az asszimmetrikus antitestek száma csökken. Mindez elindít egy hormonális gyulladásos kaszkádfolyamatot, ami szövettanilag chorioamnionitis képében fog megjelenni.

Ezenkívül szintén megkezdődik a progeszteron által blokkolt gének átíródása: expresszálódik a COX-2 és az MMP enzim, melynek hatására a prosztaglandinok koncentrációja emelkedik, a cervix puhul és a burok megreped.

A magzatburkok és a decidua kortizol-szintjét növeli

• a lepényi CRH intenzívebb kifejeződése
• a kortizol helyi inaktiválásáért felelős lepényi 11-HSDH-2 izoenzim aktivitásának csökkenése
• ezzel szemben a kortizon-kortizol átalakulást katalizáló 1-es izoenzim aktivitásának fokozódása

Mindez a gyulladásos kaszkád-folyamatokat tovább erősíti és az immuntoleranciát pedig tovább csökkenti.

Ezeket a folyamatokat előzi meg a profilaktikus progeszteron-terápia, amely

• elősegíti a Th2 gyulladás-ellenes dominanciát
• gátolja a szülést elősegítő gyulladásos ágensek génátírását
• ezáltal csökkenti az esélyét annak, hogy a koraszüléshez vezető gyulladásos kaszkádfolyamat meginduljon és ellenőrizhetetlenné váljon

Ezeket az immunológiai tapasztalatokat a klinikai tanulmányok is alátámasztják.

Egy 1990-es metaanalízis tanúsága szerint 17^α-OH Progesteron-kapronát heti 250mg im adásával a koraszülési arány 50%-kal csökkent.(Keirse MJ. Progestogen administration in pregnancy may prevent preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 149–154.). 2 jelentősebb RCT közül az elsőben:

1. 142 beválasztott terhes kapott progeszteron hüvelykúpot a 24-34.hét között. A koraszülési arány jelentősen csökkent: 37hét alatti koraszülések esetében (13,8% v.s. 28,5%), 34 hét alatti koraszülések esetében (2,8% v.s. 18,6%)
2. Egy amerikai nagyobb RCT-ben 460 poz.anamnézisű terhest kezeltek 17αOH Progeszteron-kapronáttal a 16-36. hét között. A koraszülési arányban jelentős, 30%-os csökkenést állapítottak meg: ezenkívül csökkent a kis születési súlyú újszülöttek száma, nekrotizáló enterocolitis és az intraventrikuláris haemorrhagia gyakorisága, továbbá az oxygén-terápia szükségessége. (Meis PJ, Klebanoff M, Thom E et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone N Engl J Med 2003; 348: 2379–2385.)

Különféle progeszteron-készítmények vannak forgalomban.

Magyarországon elérhető a mikronizált progeszteron hüvelykúp és tabletta formájában , továbbá a dydrogesteron, ami a naturális progeszteron sztereo-izomérje.

Egyesült Államokban használatos a hetente im. adott 250mg-os 17OH Progeszteron-kapronát, ami a progeszteron természetes metabolitja.

A konklúziókat reálisan levonva, be kell látnunk, hogy

• a kedvező klinikai eredmények ellenére, eddig még nem következett be nagy áttörés a perinatális morbiditás és mortalitás csökkentése tekintetében.
• es azt is, hogy a széleskörű klinikai bevezetésnek még nincs itt az ideje, ehhez még el kell végezni azokat a randomizált-kontrollált tanulmányokat, amelyek egyértelműen meghatározzák a progeszteron-terápia indikációját, optimális dózisát, időtartamát és beviteli útját.