Tesztoszteron-terápia menopauzában
2022.01.16 Vissza a bloghoz

Szerzői jogok: Jelen írásos-anyag -a jogtulajdonos írásos jóváhagyása nélkül -sem egészében, sem részleteiben nem sokszorosítható vagy közölhető; semmilyen formában és értelemben, elektronikus vagy mechanikus módon, beleértve a nyilvános előadást vagy tanfolyamot, a hangoskönyvet, bármilyen internetes közlést vagy megosztást, a fénymásolást, a rögzítést, vagy az elektronikus információrögzítés bármely egyéb formáját.
Jogtulajdonos: dr Béres László

 

 

TESZTOSZTERON-TERÁPIA MENOPAUZÁBAN

GLOBÁLIS KONSZENZUSON ALAPULÓ ÁLLÁSFOGLALÁS
A NŐK TESZTOSZTERON-TERÁPIÁJÁRA VONATKOZÓAN

2019.május 17.-én Németországban, Berlinben ült össze az a munkacsoport, amely nyilatkozatot adott ki a posztmenopauzás nők tesztoszteron-terápiájára vonatkozó, globális konszenzussal elfogadott állásfoglalásról.A munkacsoport tagjait vezető nemzetközi tudományos társaságok delegálták:
Susan R. Davis MBBS PhD, Rodney Baber B.Pharm, MBBS, FRANZCOG, Nicholas Panay BSc FRCOG MFSRH, Johannes Bitzer MD, Sonia Cerdas Perez MD, Rakibul M. Islam MPH PhD, Andrew M. Kaunitz MD, Sheryl A. Kingsberg PhD, Irene Lambrinoudaki MD, PhD, James Liu MD, Sharon J. Parish MD, JoAnn Pinkerton MD, Janice Rymer MBBS, James A. Simon MD, Linda Vignozzi MD and Margaret E. Wierman MD

Az állásfoglalást jóváhagyta az IMS, az EMAS és a NAMS, az Észak-Amerikai Menopauza Társaság és sok más társaság is.
International Menopause Society, az Endocrine Society, az European Menopause and Andropause Society, a The International Society for Sexual Medicine, a The International Society for the Study of Women’s Sexual Health, a The North American Menopause Society, a Federacion Latinoamericana de Sociedades de Climaterio y Menopausia, a The Royal College of Obstetrcis and Gynecologists, a The International Society of Endocrinology, a The Endocrine Society of Australia, és a The Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists

Az állásfoglalás egyidejűleg megjelent a Climacteric, a Maturitas, a Journal of Sexual Medicine és a Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism folyóiratokban.

Bevezetés
Az állásfoglalásra azért volt szükség, mert a nők tesztoszteron terápiájára vonatkozóan nem voltak egyértelműen megfogalmazott javaslatok. Mégis, a klinikusok évtizedek óta kezelték a nőket, sokszor maguk előtt is tisztázatlan előny-kockázati tényezők mellett. A legtöbb országban a tesztoszteron terápiát még ma is off-label írják fel, amely általában egy, a férfiak számára jóváhagyott készítmény nem előírásszerű felírását jelenti. A munkacsoport célja egy világos iránymutatás nyújtása arról, hogy menopauzában milyen körben alkalmazva lehet a tesztoszteron terápia előnyös, illetve milyen tünetek és körülmények mellett indokolatlan a tesztoszteron alkalmazása és milyen kezelési módok veszélyeztethetik akár az egészséget is.

A munkacsoport szisztematikus irodalomkutatást és meta-analízist végzett, mely utóbbi legalább 12 hetes időtartamú, kettős-vak randomizált kontrollált tanulmányok eredményeire épült. Az eredményeket az evidenciák szintjeivel és a javaslatok erősségével ismertették, amit a klinikumra vonatkozó szakértői véleményekkel egészítették ki.
EVIDENCIÁK ERŐSSÉGÉNEK KATEGÓRIÁI:
IA Randomizált, kontrollált tanulmányok (RCT) meta-analízisén alapuló evidencia
IB Legalább egy RCT-n alapuló evidencia
IIA Legalább egy kontrollált (nem-randomizált) tanulmányon alapuló evidencia
IIB Legalább egy kvázi-kísérleti tanulmányon alapuló evidencia
III Nem-kísérleti, leíró tanulmányokon alapuló evidencia (pl: összehasonlító vagy eset)
IV Szakértői bizottságok jelentésén vagy elismert tudományos társaság véleményén vagy klinikai tapasztalatán alapuló evidencia

JAVASLATOK ERŐSSÉGE:
A Közvetlenül az I. evidencia-kategórián alapuló javaslat
B Közvetlenül az II. kategóriájú evidencián alapuló javaslat vagy I. kategóriájú evidenciából levezetett javaslat
C Közvetlenül az III. kategóriájú evidencián alapuló javaslat vagy I. vagy II. kategóriájú evidenciából levezetett javaslat
D Közvetlenül az IV. kategóriájú evidencián alapuló javaslat vagy I. vagy II. vagy III. kategóriájú evidenciából levezetett javaslat

Az első állásfoglalás a tesztoszteron változókori élettanával foglalkozik:
Hatása érvényesülhet egyrészt közvetlenül az androgén receptorokon át vagy nem-genomikus úton, másrészt közvetetten redukció révén a hatásosabb dihidrotesztoszteronon keresztül vagy aromatizáció révén ösztradiolon vagy metabolitjain keresztül.

Természetes menopauzában bár nem szűnik meg, de jelentősen csökken a petefészkek tesztoszteron termelése. A mellékvesékben pedig 80%-kal csökken -az adrenopauza miatt- a testosteron egyik előanyagának, a DHEA szekréciója.

A legsúlyosabb androgén deficiencia sebészi menopauzában van. A kétoldali adnexectomia esetén 50-60%-kal csökken a tesztoszteron szérumszintje, amely gyakran jár libidócsökkenéssel, erőtlenséggel, csont- és izomvesztéssel, közérzetromlással

Az állásfoglalás szerint a tesztoszteron mérésére, pontossága és reprodukálhatósága miatt, a folyadék/gáz kromatográfia és tandem tömegspektrometria módszere javasolható, ugyanis erős bizonyítékok vannak arra nézve, hogy a közvetlen vizsgálatok nem megbízhatók. Az ide csatolt szakértői vélemény szerint : mindenképpen mérni kell a tesztoszteron-szintet a magas kiindulási koncentrációk, valamint kezelés folyamán esetleg előforduló szuprafiziológiás szintek kiküszöbölése érdekében.

Továbbá: a fő biomarker az össztesztoszteron, mert,nincs bizonyíték arra, hogy a „szabad” tesztoszteron lenne a biológiailag aktív tesztoszteron frakció.

A 2. javaslat a női szexuális diszfunkció terminológiájával foglalkozik (female sexual dysfunction, FSD)
Ez magába foglalja: a csökkent szexuális vágy zavarát, (amely nem mellesleg a posztmenop tesztoszteron terápia egyetlen, bizonyított indikációja) továbbá női szexuális izgalmi rendellenességeket illetve az orgazmikus rendellenességeket. Ezek átfedik egymást, de eltérő etiológiával, kockázati tényezőkkel, klinikai jellemzőkkel és válaszreakciókkal rendelkeznek.
Ide csatolt szakértői vélemény szerint javasolható: hogy a HSDD diagnosztikája lehetőleg a Női Szexuális Egészség Nemzetközi Társaságának (ISSWSH) konszenzussal elfogadott kritériumai szerint történjen.

A 3. állásfoglalás szerint az endogén androgénkoncentráció és a női szexuális funkció közötti összefüggés bizonytalan, főleg azért, mert, az androgének fiziológiája összetett: intracrin metabolizmusok révén a szövetekben számos átalakuláson mennek keresztül.
Ennek következtében nem lehet meghatározni azt az androgén vérszintet, amely határvonalat húzna a normál szexuális funkció és diszfunkció között.

A következő javaslat a HSDD-s naturális vagy sebészi menopauzás nők TT3 kezelésére vonatkozik, egyidejű ösztrogén terápiával vagy anélkül. Erős bizonyíték szól amellett, hogy a fiziológiás dózisú tesztoszteron terápia fokozza a szexuális vágyat, ezenkívül
jótékonyan hat a többi szexuális funkcióra is: növeli a kielégítő szexuális élmények számát, a szexuális izgalmat, az orgazmikus örömöt és ugyanakkor csökkenti a szexuális aggodalmakat, beleértve a szexuális szorongást.
Ez az ajánlás nem vonatkoztatható a szuprafiziológiás koncentrációt eredményező injekciókra, implantátumokra és az elegendő adat hiánya miatt a premenopauzás nőkre.

Az 5. javaslat a közérzetre, hangulatra és a kognícióra vonatkozik:
nincs bizonyíték arra, hogy posztmenopauzális tesztoszteron-terápia javítaná a kognitív teljesítményt és késleltetné a kognitív hanyatlást vagy bármilyen hatással lenne az általános jóllétre (I. szint, A fokozat) és a depressziós hangulatra (I. szint, B fokozat),

viszont premenopauzában egy RCT igazolta a tesztoszteron-terápia
közérzet-javító hatását – I. szint, B fokozat.

A csont és izomrendszer vonatkozásában
nincs bizonyíték, hogy a tesztoszteron kezelés fiziológiás dózisban 12 hónapon belül hatást gyakorolna a gerinc vagy a combnyak csont-denzitására (I. szint, A fokozat), a sovány testtömegre, a zsírostesttömegre vagy az izomerőre (I. szint, A fokozat).

A potenciális androgén-mellékhatások tekintetében erős bizonyítékok vannak arra nézve, hogy a fiziológiás dózisú posztmenopauzális tesztoszteron terápia, egyes nők esetében a pattanások megjelenésével és a test-/arcszőrzet enyhe növekedésével jár, de nem okoz alopeciát, clitoromegaliát vagy hangmélység változást (I. szint, A fokozat).

A kardiovaszkuláris egészség tekintetében erős bizonyíték szól amellett, hogy
az orális tesztoszteron terápia előnytelen lipidprofilokkal jár, ezért nem ajánlott: csökken a HDL-koleszterin, az LDL-koleszterin emelkedik (I. szint, A fokozat). Ugyanilyen erős bizonyíték szól amellett, hogy a transzdermális (perkután és injektálható) 2 évnél rövidebb, fiziológiás dózisú tesztoszteron terápiának nincs szignifikáns hatása a lipid profilra (I. szint, A fokozat), nem emeli a vérnyomást, a vércukorszintet vagy a HbA1c-t (I. szint, A fokozat).
Többen megfigyelték a mélyvénás trombózis (VTE) emelkedő trendjét, ugyanakkor az egyidejű ösztrogénterápia oki szerepe nem zárható ki ezekben az esetekben(I. szint, A fokozat).Kevés adat áll rendelkezésre a szívizom-infarktusra és a mortalitásra vonatkozóan. Megjegyzendő, hogy a fenti javaslatok nem általános érvényűek, mert a magas kardiometabolikus kockázatúakat kizárták a vizsgálatokból, besorolták viszont az ösztrogénnel is kezelteket és a vizsgálatok rövid időtartamúak voltak.

Az emlő egészségére vonatkozóan erős bizonyíték arról szól: , hogy Mammográfián a tesztoszteron-terápia nem növeli az emlő denzitását (I. szint, A fokozat) és, hogy a 2 évnél rövidebb, transzdermális tesztoszteron kezelés nem befolyásolja az emlőrák kockázatát (I. szint, A fokozat).
Nincs bizonyíték, hogy emelkedik-e emlőrák kockázata 2évnél hosszabb kezeléssel, de az sem tisztázott, hogy a TT3-terápiának lehet-e szerepe az emlőrák megelőzésében.
Meg kell jegyezni, hogy a randomizált vizsgálatokból kizárták, azokat akinek az anamnézisében emlőrák szerepelt. Szakértői vélemény szerint a hormonérzékeny emlőrákok esetében óvatosság indokolt a TT3 alkalmazását illetően

A következő állásfoglalás a súlyos, nemkívánatos eseményekre vonatkozik.
Erős bizonyíték támasztja alá, hogy a posztmenopauzális tesztoszteron-terápia olyan adagokban amelyek megközelítik a premenopauzás nők fiziológiás tesztoszteron-koncentrációját, nem idéz elő súlyos mellékhatásokat (I. szint, A fokozat).
Ez a megállapítás nem vonatkozik a magas kardiometabolikus kockázatúakra, az egyidejű ösztrogén kezelésben részesülőkre és a 24 hónapnál hosszabb kezelésekre (ez utóbbiról nincs elég adat)

a 11. Javaslat rátér a klinikai alkalmazásra: A terápiának egyetlen bizonyítékokon alapuló javallata van:
posztmenopauzás nők bio-pszicho-szociális modell szerint diagnosztizált csökkent szexuális vágy zavara (HSDD) I. szint, A fokozat. Egyben leszögezi, hogy igény van a nők számára jóváhagyott tesztoszteron készítményekre, amelyekből sajnos kevés van.
Szakértői vélemény: Ezek hiányában indokolt lehet egy férfiaknak szánt készítmény off-label felírása,
Nem javasolt: a patikában összeállított „bioidentikus” tesztoszteron készítmények alkalmazása, mert nincs bizonyíték azok hatékonyságára és biztonságosságára.
Ha mégis erre van szükség: a patikának meg kell felelnie a hatóanyag alkalmazás (API) és a helyes gyártási gyakorlat (GMP) előírásainak. Szakértői vélemény szerint nem ajánlott továbbá olyan implantátum vagy injekciós készítmény használata, amelyek a tesztoszteron szuprafiziológiás koncentrációját eredményezik. Tesztoszteron-terápia előtt meg kell mérni a kiindulási össz-tesztoszteron-koncentrációt, majd a kezelés megkezdése után 3–6 hét múltán újra (IIA szint, C fokozat).
Szakértői vélemény:
A pácienseket 6 havonta kell kontrollálni, hogy ki lehessen szűrni az androgén-túlsúlyos tüneteket.
Ha 6 hónapon belül semmi előny sem tapasztalható, a kezelést abba kell hagyni (IB szint, C fok)

A következő ajánlás a DHEA-ra vonatkozik
Erős bizonyíték alapján, -szemben a tesztoszteronnal- HSDD kezelésére szisztémás DHEA nem ajánlott, mert nem jár a szexuális funkció javulásával. IA szint, A fokozat).
a vaginális DHEA pedig azért nem, mert hatékonyságát nem vizsgálták urogenitális atrófia nélküli estekben
23.DIA a tesztoszteronterápia és az endometriumrák rizikóra vonatkozóan nem született állásfoglalás az evidence based adatok hiánya miatt. Jó hír: ,hogy az androgének direkt módon nem stimulálják az endometriumot.
Rossz hír viszont: ,hogy az endometrium ráksejtekben aromatáz aktivitást mutattak ki. Ezért aggodalmak merültek fel, hogy a tesztoszteron ösztrogénné konvertálódva indirekt módon elősegítheti az endometrium proliferációját.

Egyetlen randomizált study van a szakirodalomban, amely az orális tesztoszteronterápia és az endometrium-proliferáció kapcsolatát vizsgálta.Három hónapos kezelés után, az ösztrogén-terápia hatására az endometrium jelentősen vastagodott és ugyanez a hatás volt észlelhető az ösztrogén és tesztoszteron együttes adása esetén is. A tesztoszteront egyedül adva viszont az endometrium atrófiás ill. inaktív maradt.

A hiszto-patológiai eredmények is alátámasztották, hogy a tesztoszteronterápia nem stimulálja az endometriumot.

Nem vált hiperplasztikussá az endometrium abban a kettős vak randomizált cross-over tanulmányban sem, amely napi 10mg dózisú tesztoszteron gél klinikai hatásait vizsgálta.Egy majdnem 5 éven át tartó obszervációs eset-kontrollos studyban a 2100, tesztoszteron injekcióval kezelt nő között nem volt endometrium-carcinomás eset, szemben a kontrollcsoport 5 carcinomás esetével.Végül, evidence based adatok vannak arra nézve, hogy még a transzszexuálisoknak adott, viszonylag nagy dózisú tesztoszteron készítmények sem okoznak endometrium proliferációt , sőt inkább atrófizálják azt.

ÖSSZEFOGLALÁS ÉS FŐBB ÜZENETEK
Posztmenopauzás nők tesztoszteron terápiájának egyetlen,
bizonyítékokon alapuló indikációja: a HSDD

Alkalmazása más tünetek kezelésére vagy megelőzésére nem indokolt

Fiziológiás tesztoszteron használat során nincsenek súlyos mellékhatások, de figyelembe kell venni, hogy a magas kardiometabolikus kockázatú nők nem vettek részt az RCT-ékben

A hosszú távú tesztoszteron terápia biztonságosságágára nincsenek evidenciák

Fontos, hogy a HSDD diagnózisa átfogó klinikumra épüljön
és kezelni kell a női szexuális diszfunkciót befolyásoló egyéb pszicho-szociális tényezőket is
a neuroendokrin egyensúlyzavart, testi gyengeséget, interperszonális nehézségeket,
szorongást és figyelembeveendők a szexualitást elnyomó kulturális és vallási értékrendek is
a kezelést csak olyan készítményekkel szabad végezni, amelyekkel a tesztoszteron
koncentráció megközelíti a premenopauzás nők fiziológiás koncentrációit

Ha az alacsony tesztoszteron-szint nem jár HSDD-vel, akkor a tesztoszteron terápia nem indokolt

A legtöbb országban nők számára nincs törzskönyvezett tesztoszteron készítmény,
ezért áthidaló megoldásként alkalmazhatók a férfiaknak szánt kiszerelések,
ám nagy körültekintéssel, a nők számára előírt adagolásban és
a tesztoszteron-koncentrációk rendszeres ellenőrzése mellett

A testület nem javasolja a patikailag összeállított tesztoszteron készítményeket, továbbá hangsúlyozta, hogy sürgető szükség van a nők számára kifejlesztett tesztoszteron készítményekre, azok kutatására és licencelésére.