Polycystás ovárium szindróma (PCOS) és a menopauza
2014.07.29
Vissza a bloghoz
Szerzői jogok: Jelen írásos-anyag -a jogtulajdonos írásos jóváhagyása nélkül -sem egészében, sem részleteiben nem sokszorosítható vagy közölhető; semmilyen formában és értelemben, elektronikus vagy mechanikus módon, beleértve a nyilvános előadást vagy tanfolyamot, a hangoskönyvet, bármilyen internetes közlést vagy megosztást, a fénymásolást, a rögzítést, vagy az elektronikus információrögzítés bármely egyéb formáját.
Jogtulajdonos: dr Béres László
A mai kor nőgyógyásza a PCOS megközelítését illetően válaszút előtt áll: továbbra is csak egy reproduktív hormonális zavarnak tekinti és tüneti kezelésekkel küzd a csökkenő nőiesség és fertilitás ellen, vagy megpróbálja megérteni a háttérben zajló anyagcserezavar lényegét és azok késői komplikációit,egy hatékonyabb és átfogóbb kezelés reményében.
A PCOS diagnózisa három kritériumra épül.
Ezek:
- a hyperandrogenismus
- a krónikus anovuláció továbbá
- hypophysis, petefészek, mellékveseendokrin betegségeinek hiánya
Ki kell zárni, tehát
- a LO-CAH-ot
- a Cushing-szindrómát
- a prolaktin és
- a növekedési hormon túltermelődést vagyaz androgén-termelő tumorokat
Ellentmondásosnak tűnik,de az elnevezést adó a korábbi leírások alapját képező:
kiszélesedett denz-stróma – szubkapszuláris polycystás morfológiánakma már nincs diagnosztikus értéke. Egyrészt, mert más specifikus endokrin-folyamat következménye is lehet másrészt, merthiánya nem zárja ki a PCOS lehetőségét
PCOS etiológiája
Mégis akkor milyen közös etiológiai szál fűzi össze a PCOS-nőket?
A választ az orvostudomány egy viszonylag új klinikai entitása adja meg:
ez az INZULIN-REZISZTENCIA SZINDRÓMA (IR-sy)
IR-sy lényege
Perifériás inzulin-rezisztenciában csökken az izmok glukóz-felvétele, melyet -a Langerhans-szigetekben helyet foglaló- béta-sejtek inzulin-szekréciójának fokozódása kompenzál.
Ez azonban nem egy ártalmatlan kompenzáló mechanizmus, merta keringő inzulin-többlet petefészek diszfunkciót hosszabb távon hypertoniát kardiovaszkuláris megbetegedést okoz.
Dekompenzált szakaszban a béta-sejtek fokozatosan kimerülnek és a relatív inzulin-hiánymértékétől függőenglukóz-intolerancia vagy manifeszt diabétesz jelentkezik
A PCOS-ban a HI lehet elsődleges is, az arra hajlamos egyénekben Béta-sejt diszfunkcióbana bazális inzulin-szint eleve emelkedett és csak másodlagosan, az inzulin-receptorokat down-regulálva hoz létre IR-t.
Ezt az elsődleges hiperinzulinémiátaz inzulin-gént szabályozóVNTR allél polimorfizmusa magyarázza:ui. az allél hossza határozza meg az inzulin-gén transzkripcionális-aktivitását
PCOS-ban az IR további posztreceptoriális oka egy öröklődő szerin- kináz variáns, amely az inzulin-receptor szerin-maradékainak foszforilációjávalgátolja az inzulin hatásának létre jöttét.
Szerin-kináz variáns: androgén-szekréció
Ez a -a fokozott szerin-foszforiláció – “off” jelet ad a glukóz-transzport számára, IR/HI-t okozva de “on” jelet az androgén-szekréció számára.
Ui. a szerin-foszforiláció fokozza az androgén-szintézisben kulcsszerepet játszó 17,20 liáz aktivitását növelve ezzel a mellékvese kéregsejtjeinek DHEA ill. a petefészek thecasejtjeinek androszténdion és tesztoszteron szekrécióját
Hiperinzulinizmus és androgenizáció egy másik impresszív kapcsolata, amikor HI-ban az inzulin nagyobb hányada kötődik az Inzulin-szerű Növekedési Faktor receptorához,amely aktiválódva stimulálja a mellékvese kéreg- ill a petefészek theca-sejtjeiben egyaránt jelenlevő 17,20 liáz aktivitását, fokozva mindkét szerv androgén szekrécióját.
A HI reproduktív hatásai PCOS-t okoznak, melynek két legfontosabb jellemzője, hogy a rendszerben nincs enzim-defektus és a funkcionális zavar reverzibilis
A hiperinzulinémia 50%-kal csökkenti a hepatocyták SHBG-szekrécióját emelve a szabad testosteron- és ösztradiol-szintet a csökkent SHBG a PCOS fontos gyanujele a diabétesz rizikó-faktora csökkenti a máj IGF- kötő fehérje szekrécióját, növelve az inzulin-szerű növekedési hormon gonadotróp-hatását, közvetlenül fokozza LH szekréciót, amely az androgén-termelő thecasejtek stimulátora.
Ezek a tényezők és az inzulin gonadotróp hatása ovarium-diszfunkciót okoz, melyre jellemző a hyperthecosis ill. intraovariális androgén-szekréció fokozódása, amely korlátozza a folliculogenesist granulosa által termelt inhibin-B csökkenti az FSH-szekréciót, viszont a granulosa-sejtek FSH érzékenysége nő ezekre a fejlődésükben megrekedt tüszőkre jellemző a több hónapos életidő és az apoptózis hiánya
Mindezek hatására a normál ciklusra jellemző fluktuáló hormonszintekkel szemben krónikus anovulációtokozó steady state hormon-szintekalakulnak ki
Quo vadis PCOS?
Menopauzában jelentkező késői komplikációk megelőzésének előfeltétele a PCOS minél korábbi kórismézése, amelyhez figyelembe kell venni, hogy a PCOS megjelenési formáját az életkor alapvetően meghatározza
PCOS a serdülőkorban
A PCOS legelső manifesztációja lehet a fokozott inzulin-szintek indukálta korai adrenarche ill. pubarche ill. az átlagosnál korábban jelentkező első menstruáció, melyet kezdetben szabályos, később irreguláris ciklusok követnek.
Ezen esetek nemritkán intrauterin retardáltakközül kerülnek ki, ui. a méhenbelüli alultápláltság szerzett, szelektív, a nem-életfontosságú szervekre korlátozódó IR-t okozhat.
A kisszületési súly gyakrabban társul felnőttkorban:
- hipertoniával
- 2.tipusu diabétesszel
- diszlipidémiával
- centrális obesitassal
- androgenizációval
- krónikus anovulációval
PCOS és a derék-csípő hányados (kóros: >0,8)
A PCOS egyik legfontosabb klinikai jele az emelkedett derék-csípő hányados, amely sovány PCOS-okra méginkább jellemző!
Viscerális zsíreloszlásból adódik a mesentérium zsírszövete metabolikusan aktívabb, mint a szubkután zsírszövet:
-szenzitívebb katekolaminokra
-kevésbe szenzitív inzulinra, PCOS-ban a glukóz-hozzáférhetőség csökkenése miatt, a viscerális zsírszövetből felszabadulózsírsavak a véna portaen a májba jutva fontos energiaforrástcjelentenek.
PCOS a felnőttkorban
A PCOS gyakori kozmetológiai problémája a fokozódó hyperandrogen bőrtünetek:a pattanásosodás, a középvonalbeli szőrösödés és a fronto-temporális hajhullás
PCOS-ok 40-50%-a túlsúlyos, amelynek oka egyrészt az inzulin-hatás kiesése miatt emelkedett szabadzsírsav-szint, amely tovább rontja az IR-t másrészt a HI éhség-központot stimuláló hatása, amely az “édesség kívánását” váltja ki és általában annak a bevitelével zárul.
Fontos annak figyelembe vétele, hogy a glukózintolerancia, a diabétesz a kardiovaszkuláris megbetegedések és az endometrium carcinoma számára a viscerális zsíreloszlás fontosabb rizikófaktort jelent, mint maga az obesitas.
PCOS pre- és postmenopausában
Az élet 4. évtizedében a granulosa-funkció változása miatt az inhibin-szekréciócsökken FSH szelektíven emelkedik, melyek hatására a ciklusok átmenetileg ovulatórikussá válhatnak majd az 5. évtizedben a tüszőkészlet megszűnésével a theca-sejtek megkevesbedésével, a tesztoszteron-szintek csökennek és a petefészek polycystás morfológiája is oldódik.
PCOS és a makrovaszkuláris betegségek
PCOS-ban nő az ateroszklerózis kialakulásának kockázata, ui A hyperinzulinizmus endothel-diszfunkciót és magasvérnyomást ill. diszlipidémiát okoz:
- a TG jelentősen emelkedik,
- a HDL pedig jelentősen csökken
emelkedik továbbá a PAI-1 szintje.
A csökkent fibrinolízis hosszútávon vaszkuláris léziótokoz.
PCOS-nők kardiovaszkuláris morbiditása 40-49 év között 4-szer, 50-59 év között 11-szer gyakoribb menopauzában a myocardiális infarctus 7x gyakoribb
Giancarlo P. et. al Circulation 2001;103:1410-1415
Endothel-diszfunkciót vizsgáló tanulmányban inzulin adása mellett a femorális glukóz felvétel növekedése 30%-kal volt kisebb mértékű PCOS-ban a femorális véráramlás növekedése pedig fele volt az egészségesekéhez képest.
Endothel-függő vasodilatátor (MCh) hatására a femorális vérátáramlás növekedése PCOS-ban szintén csak 50%-a volt a kontrollokéhoz képest. Ez a csökkent a vaszkuláris reaktivitás részben magyarázhatja a PCOS-nők fokozott CV-morbiditását
PCOS és az endometrium carcinoma
szoros összefüggését mutatja, hogy az IR-sy komponensei, mint az obesitas, a korai menarche, késői menopauza, hypertonia, DM egyben azendometrium karcinóma rizikófaktorai. Jellemző, hogy a fiatalkori, 40 év alatti endom.cc. esetek 50%-a PCOS-hoz kapcsolódik.
Obesitas,mint rizikófaktor jelentősége az, hogy posztmenopauzában a keringő androgének jelentős hányada –a zsírszöveti aromatáz-enzimhatására ösztrogénné konvertálódik.
A keringésbe visszakerülő reziduális ösztrogének emelik az endometrium carcinoma rizikóját.
Az inzulin proliferatív hatásának receptorai különböznek az anyagcserehatások receptoraitól. Ez magyarázza, hogy IR/HI-ban, mikor az inzulin metabolikusan hatástalan, proliferatív hatásai fokozódhatnak. Ez pedig emeli az endometrium carcinoma rizikóját.
A HI ezenkívül csökkenti az SHBG-szintjét növelve a szabadE2- és tesztoszteron-szintet, amely szintén a proliferáció irányába hat. Ehhez jön még a másik kulcs-tényező: a védő-hormon, a progeszteron hiánya.
Mindezek mellett PCOS-ban az endometrium cc. a korai stádiumú, jól differenciált, alacsony rizikójú
Ajánlott szekvenciális MHT posztmenopauzális prolongálása – az endometrium rendszeres leválasztása miatt
PCOS és az emlőrák RR összefüggése bizonytalan,amintazt a különböző tanulmányok eredménye is mutatja: a megadott RR-k széles tartományban változnak.
Mindamellett olyan emlőrák rizikófaktorok, mint az obesitas, az androgenizáció, az infertilitás a PCOS szerves részét képezi
Hiperandrogén állapotban az emlőrák rizikóját emeli az az emlő epithelsejten belül létre jövő önmagát erősítő körfolyamat, mely az ösztrogének lokális koncentrációját ill. sejtproliferatív hatását extrém módon megnöveli.
PCOS és a NIDDM
Premenopauzás PCOS-ok között az IGT gyakorisága 40% (norm: 7,8%) Ezek 80%-a 5 éven belül manifeszt cukorbeteggé válik PCOS-ban a diabétesz rizikója 7-szeresére nő
Dahlgren E. Fertil Steril 1992;57:505-13.
Obes PCOS 31,3%-a Sovány PCOS 10,3%-a válik élete során cukorbeteggé.
Legros RS. Clin Endocrinol Metab 1999 84, 165-169.
PCOS (IR-sy) gyanujelei:
- total testosteron
- LH
- >0,8 feletti derék-csípő hányados
- családi halmozódás -ánytestvérnek 50%-os az esélye, hogy PCOS-sá válik
- apák PCOS fenotípusa: a korai kopaszodás
LH/FSH
Az inzulin-assay használata nem terjedt el jelentős variabilitása miatt
Megbízhatóbb: éhomi glukóz /inzulin hányados, melynek <4,5 alatti értéke csökkent inzulin-szenzitivitásra utal
Metformin
A progesztogének ill. a kombinált hormonpótló készítmények alkalmasak ugyan a ciklus rendezésére, a méhnyálkahártya védelmére, az androgenizáció csökkentésére, de az alapdefektustaz IR-sy-át, ill. a HI klinikai következményeinek kialakulását nem oldják meg. Erre az inzulin-szenzitivitást növelő gyógyszerek alkalmasak.
Ebből adódik a kérdés: vajon a metformin mennyiben válhat a nőgyógyászok széles körben használt gyógyszerévé?
Hiszem, hogy ezen a területen nagy előrelépés előtt állunk és a halmozódó új irodalmi adatok által indíttatva a nőgyógyászok is növekvő számban fogják választani a PCOS szemléletének ill. kezelésének ezt a megközelítését.
A jövő nőgyógyászati gyógyszere?
-növeli az inzulin-szenzitivitást, a glukóz felhasználást
-antilipolitikus
-megkönnyíti használatát, hogy hypoglykaemiát nem okoz!!!
Gastrointestinális mellékhatások az első 2 hétben felléphetnek, melyet fokozatos dozírozással ill. étkezéssel együtt történő alkalmazással védhetők ki.
A laktát-acidosis ritka szövődmény veseelégtelenség, jód-kontrasztanyag alkalmazása esetén ill. műtét során növekszik ennek veszélye
M.o.-on kapható készítmény:
Merckformin, dózisa 2x 850mg
“B drog”,tehát humán és állatkísérletek teratogén hatást nem mutattak
Reproduktív korú nők 6 hónapos kezelésének eredményeként visszatért a szabályos menses és csökkent a testosteron-szint
A szer népszerűségét növelheti , hogy potencírozza a diéta hatását, csökkenti az étvágyat, súlycsökkentő hatékonysága a fogyasztószerekével azonos. Mindamellett az életmód szerepe az elsődleges.
Az IR csökkentésének ill. az inzulin szenzitivitás növelésének két legfontosabb módja:
- fogyás
- fizikai aktivitás