Menopauzális hormon terápia szív-érrendszeri hatásának alapjai
2014.08.19 Vissza a bloghoz

Szerzői jogok: Jelen írásos-anyag -a jogtulajdonos írásos jóváhagyása nélkül -sem egészében, sem részleteiben nem sokszorosítható vagy közölhető; semmilyen formában és értelemben, elektronikus vagy mechanikus módon, beleértve a nyilvános előadást vagy tanfolyamot, a hangoskönyvet, bármilyen internetes közlést vagy megosztást, a fénymásolást, a rögzítést, vagy az elektronikus információrögzítés bármely egyéb formáját.
Jogtulajdonos: dr Béres László

 

20 évvel ezelőtt, – amikor Magyarországon a hormonpótlő kezelés (HPK) elterjedőben volt, úgy tűnt, hogy az ösztrogéneknek  szinte csak pozitív hatásuk van a kardiovaszkuláris rendszerre.

Az ösztrogéneket egy természetes “ACE gátlónak”,  “Ca-antagonistának”, és antioxidánsnak tekintettük, amely szinte minden posztmenopauzás asszony számára előnyös.

Aztán bebizonyosodott, hogy thrombophilia vagy aterosclerosis mellett a HPK során, gyakrabban fordulnak elő thromboemboliás megbetegedések.

Azóta az endokrinológia óriási fejlődésen ment keresztül és számos hatásmechanizmus tisztázódott.

90-es években felfedezték a NO-t, amely forradalmasította az ösztrogének hatásmechanizmusával kapcsolatos nézeteinket.

Magyarázatot kaptunk arra, hogy az ösztrogén hogyan fejti ki előnyös hatásait

Szerző: dr Béres László

a NO által, de arra is, hogyha a NO védő hatása sérül, akkor hogyan válhat az ösztrogénpótlás kardiovaszkulárisan akár hátrányos hatásúvá.

A hypothalamusz-hypophysis-ovarium tengely működési alapját: GnRH——hypophysisre kifejtett stimuláló hatása képezi.

Az FSH, LH szekréciójának időzítéséért az: az ösztrogének és az inhibin  pozitív ill. negatív visszacsatolása a felelős.

Az FSH a  granulosasejtekre hat, LH hat a granulosa és a thecasejtekre isa thecasejtekben képződött androstendion diffúzióval jut a granulosasejtekbe, ahol ösztrogénnéalakul.

A menopauzális tranzíció kezdetén az inhibin a negatív visszacsatolásának gyengülése miatt az FSH szelektíven emelkedik -endogén hyperstimuláció jön létre-és az ösztrogén-szintek extrém módon megemelkedhetnek.

Ezt nevezik hyperösztogén szaknak.

Ezt követi a  hypösztrogén szak, amikor  granulosasejtek száma fokozatosan nullára csökken. Ekkor a keringésben lévő reziduális ösztrogén a mellékvese eredetű preandrogének periferiális konverziójából származik.

Menopausa egyrészt az utolsó, petefészek által vezérelt havivérzés időpontjátjelenti , melyet jellegzetes hormonális, pszichés és vegetatív tünetek kísérnek, másrészt -és általában így használjuk – a nő utolsó vérzése utáni életszakaszátjelenti, beleértve az időskort is.

HPK– peri- és postmenopausaban természetes ösztrogénekkel történik individuálisan meghatározott időtartamig és a  szükséges legkisebb dózissal, mellyel biztosítható a női szervezet zavartalan működése.

Célja:

a klimakteriális syndroma vasomotoros és neurovegetatív tüneteinek a megszüntetése, (hőhullám, verejtékezés, palpitáció, hangulatlabilitás lehangoltság ingerlékenység, alvászavar, memória- és koncentrációképesség csökkenése) az urogenitális atrófiának, a húgyutak funkcionalis zavarainak a megszüntetése.

Célja továbbá a hosszantartó ösztrogén hiány kiváltotta anyagcserezavarok, különösen a postmenopausalis osteoporosis és az ischaemias szívbetegség    rizikó növekedésének  megelőzése ill. mérséklése.

A  tanulmányok többsége  azt mutatja, hogy a posztmenopauzális ösztrogén pótló kezelésprimér prevencióként átlagban 50%-kal csökkenti a szívkoszorúér megbetegedések kialakulásának rizikóját.

A hormonpótló kezelés  bevezetése szekunder prevenció céljából viszont  kedvezőtlen eredményt mutatott. Mindmáig egyetlen prospektív, randomizált tanulmány áll rendelkezésre. A vizsgálat 4 évig tartott.

Átlagosan 65 éves , kb 10 éve menopauzás, előzőleg koronária betegséggel diagnosztizált nők vettek benne részt. Első 2 év során -meglepő módon-  a trombózis, a tromboembólia és a  stroke gyakorisága emelkedett

A menopauza késői szakaszában a hormonpótló kezelés bevezetése kizárólag szekunder prevenció céljából nem indokolt.

Ezek az epidemiológiai tanulmányok is arra utalnak, hogy  az ösztrogének ellentétes folyamatokat képesek egyidőben megindítani az érfalban így pl.:

Vazodilatatív vagy vazokonstriktív Aterogén  vagy antiaterogén és prokoaguláns vagy antikoaguláns folyamatokat.

E folyamatok közötti egyensúlyért az ENDOTHELIUM felelős. Ebben jelentős szerepet játszik az endothelium autokrin-parakrin endokrin funkciója, melyet 1000m2 felületen végez.

Többféle ösztrogén receptort tartalmaz, melyek által az ösztrogének genomikus és nem-genomikus módon hatnak.

Az ösztrogének klasszikus, genomikus hatásmódja viszonylag lassú,  több órát vehet igénybe.

Ösztrogének a sejtmembránon átdiffundálva az intracelluláris receptorhoz kötődnek és a receptor konformáció változását idézik elő, megnyílik a DNS kötőhely és az az aminosav szekvencia, amely a komplex  sejtmagba jutásához szükséges. Ott megindítja az endothelin-1, az ACE ill. az iNOS transzkripcióját.

A genomikus és a nem-genomikus hatásmód nem válik el élesen, több ponton kapcsolódnak egymással:

A leváló Hsp 90  közvetlenül képes a NOS-t aktiválni.

Az ösztrogén receptorhoz nemcsak természetes ösztrogének kapcsolódhatnak,  hanem más nem-szteroid vegyület is.

A tamoxifent és a raloxifent a hormonpótlásban is felhasználjuk. Ösztrogén hatásuk van a csontozatra, a lipidszintekre és a változókori pszichológiai zavarokra és antiösztrogén hatásuk van az emlőre, tehát az emlőrák rizikóját csökkentik.

Ezeket selektív ösztrogén receptor modulátoroknak nevezzük.(SERM)

Az ösztrogén-receptor, – ligandtól függően – különböző alakot vesz fel, így különböző DNS kötő helyek kerülnek a felszínre, ezáltal különböző gének transzkripciója indul meg.

Specifikus transzkripciós válaszok

Ezt követően indul be a transzkripciós folyamatok kaszkádja. Az ösztrogén-receptor komplex aktiválja az elsődleges géneket, melyeknek termékei  aktiválják ill. gátolják a másodlagos géneket.

Így lépésről lépésre,   az ösztrogén molekula és SERM   típusára nézve     egyre specifikusabb válasz jön létre.

Így történhet meg, hogy  az ösztradiol és a tamoxifen  agonisták a vazodilatációs hatást illetően,  ésantagonisták  az adhéziós proteinek expresszióját illetően.

Az ösztrogén nem-genomikus hatásmódjagyorsabb , de sérülékenyebb is.

Utóbbi évek kutatásai tisztázták, hogy léteznek sejtfelszini ER-ok, amelyek részben homológok az intracelluláris klasszikus receptorral.

Multimer komplexet alkotnak, mely egy transzmembrán proteinhez   kötődik. Innentől ugyanúgy, mint más esetben.

Aktiválódik a  G-protein – foszfatidil inozitol jelátviteli rendszer , amely végül megemeli a Ca szintet.

Az emelkedett Ca-szint stimulálja a vazokonstriktor endothelin-1 és angiotensin II szintézisét és stimulálja a vazorelaxáns

NO , a prosztaciklin és a hiperpolarizációs faktor szintézisét.

Ép endothel mellett az ösztrogének vazorelaxáns hatása a domináns, melyben kulcsszerepet játszik az NO.

A NO gázhalmazállapotú , rendkívül reaktív molekula, tulajdonképpen szabadgyök, -féléletideje pár másodperc.

A simaizomsejtbe jutva emeli  a cGMP szintjét (ciklikus guanosin monofoszfát) amely csökkenti  a szabad Ca szintet, majd a K csatornák megnyílásával az érsimaizom relaxációja jön létre.  Ezáltal az ösztrogének  csökkentik a vérnyomást.

Az NO-nak más fontos antiaterogén hatásai is vannak:

Az ösztrogének részben genomikus és részben nem-genomikus úton    megindítják az endothelin-1 gén transzkripcióját.

Ép endothel mellett  -a PGI2 és NO mechanizmuson keresztül egyben gátolják a transzkripciós és a posztranszlációs hasító enzimatikus folyamatokat.

Végsősoron az ösztrogének nem emelik az endothelin-1 szintjét.

Diszfunkciós endotheliumban, -ahol az NO szintézise csökken ill.  degradációja felgyorsul-, a gátlás gyengülésével  emelkedik az endothelin szint.

Így, a diszfunkciós endotheliumban  az ösztrogének     vasokonstriktív,  aterogén hatása erősödik.

Az ösztrogének    részben genomikus   és    részben nem-genomikus úton   megindítják az  ACE- gén transzkripcióját  ill. aktiválják a renin-angiotensin tengelyt.

A bradíkinin akkumulálódik , amelynek a vazorelaxáns anyagok és a tPA szintjének emelkedése lesz a következménye.

Igy ép endothelnél -az ösztrogéneknek antiaterogén és antikoaguláns hatása érvényesül

 

Ösztrogének csökkentik a homocystein szintet, ezzel javítják  az endothel-funkciót

Hyperhomocysteinémia:

ösztrogének elősegítik a thrombomodulin (endothelsejtek felszíni glikoproteinje)  expresszióját és a homocystein szint csökkentésével biztosítja annak intaktságát.

Ezáltal  ösztrogének  erősítik az alvadási kaszkád negatív visszacsatolását és leállítják a kóros alvadási folyamatot.

Az ösztrogének csökkentik a vérlemezkék aktivációját a vérlemezkék Ca-szintjének csökkentése révén. Egyrészt az endothelsejt PGI2 és NO szintézisének fokozásával. Másrészt a thrombocyta felszínén lévő ösztrogén-receptorok aktiválásával a vérlemezkék saját NO szintézisét is növelik. (Itt a genomikus út kizárt, mert nincs sejtmag)

Az ösztrogének csökkentik az LDL oxidációját, ezzel szintén javítják az endothel-funkcióját az ösztrogének beépülnek az LDL-be

Így gátolják a foszfolipidek zsírsav láncainak  oxidációját

Csökkentik a szabadgyök szintet:

A monocyta adhézió az atherogenesis legkorábbi lépésének tekinthető. Az ösztrogének jelenléte   az endothelhez kapcsolódó    monocyták számát  50%-kal csökkentette. Ha arginin-antagonistával  gátolták a NO szintézisét az ösztrogének ezen hatása megszűnt.

A következő kísérletben akoleszterin akkumulációját három érszakaszon vizsgálták. Ép endothelium mellett az ösztrogén képes volt végig a 8 héten át megvédeni  az érfalat a koleszterin akkumulációjától. Placebó csoportban  a 8. héten a koleszterin nagy mennyiségben akkumulálódott.

A reendothelializált érszakasz diszfunkciós érszakasznak tekinthető. Itt az ösztrogén védő hatása  nem érvényesült.

A deendothelializált szakaszon az ösztrogénnel kezelt csoportban a koleszterin akkumuláció nagyobb mértékű volt ,mint a placebós csoportban. Tehát endothel hiányában az ösztrogén aterogénnek bizonyult. 

Összefoglalva az ösztrogénhatást és az endothel-diszfunkció fázisainak összefüggését az endothel diszfunkció  megelőzi a morfológiai jeleket szelektíven sérülnek a G-protein jelátviteli mechanizmusok elsők között sérülnek az ösztrogének nem-genomikus érvédő hatásai korai időszakban károsodik az NO és a PGI2 szintézis egyre kiterjedtebb az autokrin-parakrin zavar aterogén folyamatok jutnak túlsúlyra később morfológiai jelek is mutatkoznak,  a folyamat igazi jelentősége a reverzibilitás, reverzibilis stádiumban az ösztrogének antiaterogén hatásúak, irreverzibilisen károsodott endothelium mellett az ösztrogén inkább aterogén hatású.

Az ösztrogén alkalmas primer prevencióra és nemigen alkalmas szekunder prevencióra. A súlyosabb hypertonia és endothel diszfunkció kezelésére pedig egyáltalán nem.

A posztmenopauzás asszonyok gondozása során  -ilyen esetekben-  feltétlenül igénybe vesszük  a kardiológus szakorvos segítségét, akinek módja van a diszfunkciós endothelium speciális kezelésére.