Polycystás ovárium szindróma (PCOS) és a menopauza
2014.07.29 Vissza a bloghoz

Szerző: dr Béres László

A mai kor nőgyógyászaa PCOS megközelítését illetőenválaszút előtt áll: továbbra is csak egy reproduktív hormonális zavarnak tekinti és tüneti kezelésekkel küzd  a csökkenő nőiesség és fertilitás ellen, vagy megpróbálja megérteni  a háttérben zajló  anyagcserezavar lényegét ésazok késői komplikációit,egy hatékonyabb és széleskörűbb kezelés reményében.

A PCOS diagnózisa  három kritériumra épül.

Ezek:

Ki kell zárni,  tehát

Ellentmondásosnak tűnik,de az elnevezést adó a korábbi leírások alapját képező:

kiszélesedett denz-stróma – szubkapszuláris polycystás morfológiánakma már nincs diagnosztikus értéke. Egyrészt, mert más specifikus endokrin-folyamat  következménye is  lehet másrészt, merthiánya nem zárja ki a PCOS lehetőségét

PCOS etiológiája

Mégis akkor milyen közös etiológiai szál fűzi össze a PCOS-nőket?

 

A választ az orvostudomány egy viszonylag újklinikai entitásaadja meg:

ez az INZULIN-REZISZTENCIA SZINDRÓMA  (IR-sy)

 IR-sy lényege

Perifériás inzulin-rezisztenciában  csökken  az izmok glukóz-felvétele, melyet -a Langerhans-szigetekben helyet foglaló- béta-sejtek  inzulin-szekréciójának fokozódása  kompenzál.

Ez azonban nem egy ártalmatlan kompenzáló mechanizmus, merta keringő inzulin-többlet petefészek diszfunkciót hosszabb távon hypertoniát kardiovaszkuláris megbetegedést okoz.

Dekompenzált szakaszbanbéta-sejtek fokozatosan  kimerülnek és a relatív inzulin-hiánymértékétől függőenglukóz-intolerancia vagy manifeszt diabétesz jelentkezik

A PCOS-ban a HI lehet elsődleges is, az arra hajlamos egyénekben Béta-sejt diszfunkcióbana bazális inzulin-szint eleve emelkedett és csak másodlagosan, az inzulin-receptorokat down-regulálva hoz létre IR-t.

Ezt az elsődleges hiperinzulinémiátaz inzulin-gént szabályozóVNTR allél polimorfizmusa magyarázza:ui. az allél hossza határozza meg az inzulin-gén transzkripcionális-aktivitását

PCOS-ban az IR további posztreceptoriális oka egy  öröklődő szerin- kináz variáns, amely az inzulin-receptor szerin-maradékainak foszforilációjávalgátolja az inzulin hatásának létre jöttét.

Szerin-kináz variáns:  androgén-szekréció ­

Ez a -a fokozott szerin-foszforiláció – “off” jelet ad  a glukóz-transzport számára,  IR/HI-t okozva de “on” jelet   az androgén-szekréció számára.

Ui. a szerin-foszforiláció fokozza az androgén-szintézisben kulcsszerepet játszó 17,20 liáz  aktivitását növelve ezzel a mellékvese  kéregsejtjeinek DHEA ill. a petefészek thecasejtjeinek androszténdion és tesztoszteron szekrécióját

Hiperinzulinizmus és androgenizáció egy másik impresszív kapcsolata, amikor HI-ban  az inzulin nagyobb hányada kötődik az Inzulin-szerű Növekedési Faktor receptorához,amely aktiválódva  stimulálja a mellékvese    kéreg-   ill  a  petefészek  theca-sejtjeiben egyaránt jelenlevő   17,20 liáz aktivitását,  fokozva mindkét szerv androgén szekrécióját.

A HI reproduktív hatásai  PCOS-t okoznak, melynek két legfontosabb jellemzője, hogy a rendszerben nincs enzim-defektus és a funkcionális zavar  reverzibilis

A hiperinzulinémia 50%-kal csökkenti a hepatocyták SHBG-szekrécióját emelve a szabad testosteron- és ösztradiol-szintet a csökkent SHBG a PCOS fontos gyanujele a diabétesz rizikó-faktora csökkenti a máj  IGF- kötő fehérje  szekrécióját, növelve az inzulin-szerű növekedési hormon gonadotróp-hatását, közvetlenül fokozza  LH szekréciót,  amely az androgén-termelő  thecasejtek stimulátora.

Ezek a tényezők  és az inzulin gonadotróp hatása ovarium-diszfunkciót okoz, melyre jellemző a hyperthecosis ill. intraovariális  androgén-szekréció fokozódása, amely korlátozza a folliculogenesist granulosa által termelt  inhibin-B  csökkenti az  FSH-szekréciót, viszont a granulosa-sejtek FSH érzékenysége nő ezekre a fejlődésükben megrekedt tüszőkre jellemző a több hónapos életidő és az apoptózis hiánya

Mindezek hatására a normál ciklusra jellemző fluktuáló hormonszintekkel szemben krónikus anovulációtokozó steady state hormon-szintekalakulnak ki

Quo vadis  PCOS?

Menopauzában jelentkező késői komplikációk megelőzésének előfeltétele a PCOS minél korábbi kórismézése, amelyhez figyelembe kell venni, hogy a PCOS megjelenési formáját az életkor alapvetően meghatározza

PCOS a serdülőkorban

A PCOS legelső manifesztációja  lehet  a fokozott inzulin-szintek indukálta korai adrenarche ill. pubarche ill. az átlagosnál korábban jelentkező  első menstruáció, melyet kezdetben szabályos, később irreguláris ciklusok követnek.

 Ezen esetek nemritkán intrauterin retardáltakközül kerülnek ki, ui. a méhenbelüli alultápláltság szerzett, szelektív,  nem-életfontosságú szervekre korlátozódó IR-t okozhat.

A kisszületési súly gyakrabban társul  felnőttkorban:

PCOS   és  a derék-csípő hányados (kóros: >0,8)

A PCOS egyik legfontosabb klinikai jele az emelkedett derék-csípő hányados, amely sovány PCOS-okra méginkább  jellemző!

Viscerális zsíreloszlásból adódik a mesentérium zsírszövete metabolikusan aktívabb, mint a szubkután zsírszövet:

-szenzitívebb katekolaminokra

-kevésbe szenzitív inzulinra, PCOS-ban a glukóz-hozzáférhetőség csökkenése miatt, a viscerális zsírszövetből felszabadulózsírsavak a véna portaen a májba jutva fontos energiaforrástcjelentenek.

PCOS  a felnőttkorban

A PCOS gyakori kozmetológiai  problémája a fokozódó hyperandrogen bőrtünetek:a pattanásosodás, a középvonalbeli szőrösödés és a fronto-temporális hajhullás

PCOS-ok 40-50%-a  túlsúlyos, amelynek oka egyrészt az inzulin-hatás kiesése miatt emelkedett szabadzsírsav-szint, amely tovább rontja az IR-t másrészt a HI éhség-központot stimuláló hatása, amely az “édesség kívánását” váltja ki  és  általában annak  a bevitelével zárul.

Fontos annak figyelembe vétele, hogy a glukózintolerancia, a diabétesz a kardiovaszkuláris megbetegedések és az endometrium carcinoma   számáraviscerális zsíreloszlás fontosabb rizikófaktort jelent, mint maga az obesitas.

 PCOS pre- és postmenopausában

Az élet 4. évtizedében a granulosa-funkció változása miatt az inhibin-szekréciócsökken FSH szelektíven emelkedik, melyek hatására  a ciklusok átmenetileg ovulatórikussá válhatnak majd az 5. évtizedben a tüszőkészlet megszűnésével a theca-sejtek megkevesbedésével, a tesztoszteron-szintek csökennek és a petefészek polycystás morfológiája is oldódik.

PCOS és a makrovaszkuláris betegségek

PCOS-ban  nő az ateroszklerózis kialakulásának kockázata,  ui A  hyperinzulinizmus endothel-diszfunkciót és magasvérnyomást  ill. diszlipidémiát okoz:

emelkedik  továbbá    a PAI-1 szintje.

A  csökkent  fibrinolízis  hosszútávon vaszkuláris léziótokoz.

PCOS-nők kardiovaszkuláris morbiditása 40-49 év között 4-szer, 50-59 év között 11-szer gyakoribb menopauzában  a myocardiális infarctus    7x gyakoribb

Giancarlo P. et. al Circulation 2001;103:1410-1415

Endothel-diszfunkciót vizsgáló tanulmányban inzulin adása mellett a femorális glukóz felvétel növekedése 30%-kal volt kisebb mértékű PCOS-ban a femorális véráramlás növekedése  pedig  fele volt az egészségesekéhez képest.

Endothel-függő vasodilatátor (MCh) hatására a femorális vérátáramlás növekedése PCOS-ban szintén csak 50%-a  volt a kontrollokéhoz képest. Ez a csökkent a vaszkuláris reaktivitás részben magyarázhatja a PCOS-nők fokozott CV-morbiditását

PCOS és az endometrium carcinoma

szoros összefüggését mutatja, hogy az IR-sy komponensei, mint az obesitas, a korai menarche, késői menopauza, hypertonia, DM  egyben azendometrium karcinóma rizikófaktorai. Jellemző, hogy a fiatalkori,  40 év alatti endom.cc. esetek 50%-a PCOS-hoz kapcsolódik.

Obesitas,mint rizikófaktor jelentősége az, hogy posztmenopauzában  a keringő androgének jelentős hányada a zsírszöveti aromatáz-enzimhatására ösztrogénné konvertálódik.

A keringésbe visszakerülő reziduális ösztrogének emelik az endometrium carcinoma rizikóját.

Az inzulin proliferatív hatásának receptorai különböznek az anyagcserehatások receptoraitól. Ez magyarázza, hogy IR/HI-ban, mikor az inzulin metabolikusan hatástalan, proliferatív hatásai fokozódhatnak. Ez pedig emeli az endometrium carcinoma rizikóját.

HI ezenkívül csökkenti  az SHBG-szintjét növelve a szabadE2-    és tesztoszteron-szintet, amely szintén a proliferáció irányába hat. Ehhez jön még a másik kulcs-tényező: a védő-hormon,   a progeszteron hiánya.

Mindezek mellett PCOS-ban  az endometrium cc. a korai stádiumú, jól differenciált, alacsony rizikójú

Ajánlott szekvenciális MHT  posztmenopauzális prolongálása – az endometrium rendszeres leválasztása miatt

PCOS és az emlőrák RR összefüggése bizonytalan,amintazt a különböző tanulmányok eredménye is mutatja: a megadott RR-k széles tartományban változnak.

Mindamellett olyan emlőrák rizikófaktorok, mint az obesitas, az androgenizáció, az infertilitás a PCOS szerves részét képezi

Hiperandrogén állapotban az emlőrák rizikóját emeli az az emlő epithelsejten   belül létre jövő önmagát erősítő körfolyamat, mely az ösztrogének lokális  koncentrációját ill. sejtproliferatív hatását  extrém módon megnöveli.

PCOS és a NIDDM

Premenopauzás PCOS-ok között az IGT gyakorisága 40% (norm: 7,8%) Ezek 80%-a  5 éven belül manifeszt cukorbeteggé válik PCOS-ban a diabétesz rizikója 7-szeresére nő

Dahlgren E. Fertil Steril  1992;57:505-13.

Obes PCOS 31,3%-a Sovány PCOS 10,3%-a válik élete során cukorbeteggé.

Legros RS. Clin Endocrinol Metab 1999 84, 165-169.

PCOS (IR-sy) gyanujelei:

LH/FSH ­

Az inzulin-assay használata nem terjedt el  jelentős variabilitása miatt

Megbízhatóbb: éhomi glukóz /inzulin hányados, melynek <4,5 alatti értéke csökkent inzulin-szenzitivitásra utal

Metformin

progesztogének ill. a kombinált hormonpótló készítmények alkalmasak ugyan a ciklus rendezésére, a méhnyálkahártya védelmére, az androgenizáció csökkentésére, de az alapdefektustaz IR-sy-át, ill. a HI klinikai következményeinek kialakulását  nem oldják meg. Erre az inzulin-szenzitivitást növelő gyógyszerek alkalmasak.

Ebből adódik a kérdés: vajon a metformin mennyiben válhat a nőgyógyászok széles körben használt gyógyszerévé?

Hiszem, hogy ezen a területen nagy előrelépés előtt állunk és a halmozódó új irodalmi adatok által indíttatva a nőgyógyászok is növekvő számban fogják választani a PCOS szemléletének ill. kezelésének ezt a megközelítését.

A jövő nőgyógyászati gyógyszere?

-növeli az inzulin-szenzitivitást, a glukóz felhasználást

-antilipolitikus

-megkönnyíti használatát, hogy hypoglykaemiát nem okoz!!!

Gastrointestinális mellékhatások az első 2 hétben felléphetnek, melyet  fokozatos dozírozással ill. étkezéssel együtt történő alkalmazással védhetők ki.

laktát-acidosis ritka szövődmény veseelégtelenség, jód-kontrasztanyag  alkalmazása esetén ill.  műtét során növekszik ennek veszélye

M.o.-on kapható készítmény:

Merckformin, dózisa 2x 850mg

“B drog”,tehát humán és állatkísérletek  teratogén hatást nem mutattak

Reproduktív korú nők 6 hónapos kezelésének eredményeként visszatért a szabályos menses és csökkent a testosteron-szint

A szer népszerűségét növelheti , hogy potencírozza a diéta hatását, csökkenti az étvágyat, súlycsökkentő hatékonysága a fogyasztószerekével azonos. Mindamellett az életmód szerepe az elsődleges.

Az IR csökkentésének ill. az inzulin szenzitivitás növelésének két legfontosabb módja: