Terhesség előtti hormon-vizsgálatok jelentősége
2015.07.23 Vissza a bloghoz

Szerző: dr Béres László

A reproduktív endokrinológia legújabb eredményei azt sugallják, hogy a beágyazódás, a placentáció és az embriogenézis sokkal szorosabban összefügg az anyai hormonokkal, no meg a terhességi kimenetellel, mint ahogy azt eddig hittük, azaz hogy,ha az anyai hormonokat optimalizáljuk, akkor a terhességi kimenetelen is javíthatunk. Ehhez az első terhesgondozási vizit azonban már túl késő, hiszen ekkorra már utána vagyunk egy sor lezárult fejlődéstani eseménynek. Az ideális az lenne, hogy a hormonszintek optimalizálása már a terhesség előtt megtörténne, így a fogamzás és az embrionális fejlődés   már kezdettől fogva optimális anyai hormonális miliőben menne végbe.
Az anyai hormonhatások már a terhesség legelejétől epigenetikailag modifikálják a magzati gének működését és ezzel azok életreszólóan imprintálódnak.  Az anyai hormoneltérések hibás imprintinget hoznak létre,   amelynek kapcsán a normálistól eltérően és életreszólóan változik meg a receptorok hormon-érzékenysége. pl: stresszes anya gyerekének stressz-tűrő képessége jelentősen csökkent lesz vagy az inzulinrezisztens anyának inzulinrezisztens lesz az utóda is.   De a hibás imprinting    más gyermek és felnőttkori betegség kockázatát is emelheti:  asthma, gyerekkori elhízás, PCOS, magasvérnyomás, cukorbetegség. Ezeket összefoglalóan nem-kommunikábilis betegségeknek nevezzük, melyekre még később visszatérek, egyelőre csak annyit említenék, hogy fejlődés eredetűek, járványszerűen terjednek, lassan alakulnak ki és élethosszig tartanak. De az anyai hormonok nagymértékben befolyásolják a placentáció folyamatát is.   Az anyai hormoneltérések abnormális placentációt okozhatnak, amelynek akár   kis születési súly   vagy pre-eclampsia is lehet a következménye.
Az FSH LH E2 TSH fT3 fT4 prolactin TT3 DHEA-S D3 vitamin kortizol inzulin  befolyásolja a decidualizációt, placentációt és a korai embrionális fejlődést, összességükben pedig reprezentálják  az anyai endokrínium   főbb  tengelyeit. Mivel mindegyik hormon hat mindegyikre,   ezért az lenne az ideális, hogy, ezek a hormon-vizsgálatok legalább egy alkalommal  preconceptionalisan mind   egyszerre történne meg.                               Preconceptionalis hormonvizsgálat és optimalizáció előnye lehet:  csökkenhet   a terhességig eltelő időt     -javul az ovulációs arány,           optimalizálni lehet az impl., a decidualizáció és a placentáció hormonális miliőjét, csökkenthető több szül.-i kompl. rizikója, javíthatja a terhességi kimenetelt (sp.vetélés, koraszülés, kis születési súly, PIH, preeclampsia, koraszülés), lehetőséget teremt ezen komplikációk ill. a krónikus felnőttkori betegségek primér prevenciójára az epigenom szintjén, mert a kedvező anyai hormonális hatások imprintálódnak a magzat DNS-n, motiválja az optimális reprodukcióhoz szükséges életmód-változtatást, segíti a tudatos családtervezést.
A preconceptionalis    hormon-optimalizálási modell    leginkább kidolgozott példája  a pajzsmirigy-alulműködés.  Ahhoz, hogy a pajzsmirigy hormoneltéréseket optimálisan tudjuk menedzselni, számításba kell vennünk, hogy    a terhességgel járó fiziológiai változások ( nő a plazmavolumen, fokozódik a T3 lepényi degradációja, nő a máj Thyroxin-kötő fehérjéjének termelése, 10 hétig nő a hCG, a TSH pedig csökken) miatt,   a pajzsmirigynek 50%-kal több hormont kell termelni.   Ha vmilyen okból ez a szekréció fokozódás nem megfelelő, -90%-ban azért, mert az antiTPO autoantitestek gátolják a pajzsmirigyhormont szintetizáló enzimek működését-   akkor a magzat fejlődése zavart szenvedhet ill. romolhat a terhességi kimenetel.  Azt is tudnunk kell, hogy a magzatnak nincs pajzsmirigye a terhesség 4. hónapjáig. Hormonellátottsága kizárólag az anyai   fT4-től  függ. A T4 képes bediffundálni az extraembrionális cölomába, onnan pedig a cerebrális neuronokba. Ott intracellulárisan alakul át aktív T3-má és fejti ki hatását pl: a synaptogenesisre vagy a dendritek arborizációjára.  A placentális hCG viszont stimulálja az anyai pajzsmirigyet. A 10.heti hCG csúcs egy fT4 hullámot eredményez. Ez indítja meg   a radiális neuronok cerebrális cortexbe irányuló migrációja, amely alapvető a neocortex cytoarchitechturájának kialakulásában. Ha az anyai hypothyroxinaemia nem normalizálódik az adott fejlődési ablakon belül, a 9-11 hét között,   akkor ez a migráció végérvényesen elmarad.   Ezzel van összhangban az a klinikai tanulmány, melyben szubklinikus hypothyreosisos anyák  7-9 éves gyerekeinek    az IQ-ja átlagban 7 ponttal volt alacsonyabb, mint a kontrollokban.
A pajzsmirigyhormonok közvetlenül irányítják a placentációt és a decidualizációt, befolyásolva ezzel a terhességi kimenetelt. Vizsgálatok egyöntetűen bizonyítják, hogy az I.trimeszteri hypothyreosis 2-3 szorosára növeli a spontán vetélés, a koraszülés, a kis születési súly, a terhesség-indukálta magasvérnyomás és a preeclampsia rizikóját. Ezért nagyon fontos, hogy páciens már optimális pajzsmirigy hormon-szintekkel érkezzen a terhességbe, mert az első terhesgondozási vizit már túl késő ahhoz, hogy az addigra lezárult idegfejlődési és placentációs anomáliák korrigálhatók legyenek.

Az optimális menedzsment : prediktív azaz, elébe megy    a terhességi fiziológiai   változásoknak   és replikálja a pajzsmirigy-funkció terhességi adaptációját. Ennek egyik kulcseleme: az adekvát preconceptionalis hormonpótlás. A preconcepcionalis célérték az AES és ATA ajánlása szerint 1 körüli TSH érték,  de mindenképpen a 2,5 alatti tartomány. Ez megegyezik az I.trimeszter-specifikus normáltartománnyal, amely 0,1 és 2,5 között van. Eme terhesség-specifikus referenciatartományok elengedhetetlenek az eredmények helyes interpretálásához.
A prediktív menedzsment másik fontos eleme az  empirikus dózisnövelés,   melyre   egyrészt  a terhességi fiziológiai változások,  másrészt a csökkent pajzsmirigy-rezerv kisegítése miatt van szükség. Ideális esetben a legjobb módja az euthyreosis fenntartásának, ha már preconceptionalisan azt tanácsoljuk a páciensnek, hogy pozitív terhességi teszt esetén automatikusan, mérés nélkül 25ug-mal emelje meg a napi dózist. Ha a dozírozás 100ug feletti, akkor pedig 50ug-mal. A monitorizálás 4 hetente történik. Prediktív dózisbeállítás gyakorlatban azt jelenti, hogy 2 feletti TSH koncentrációk esetén már dózist kell növelni, hogy a TSH visszakerülhessen a trimeszter specifikus referencia tartomány középértékének közelébe.  Sokan amellett érvelnek, hogy a titrálást az fT4 érték figyelembevételével kellene végezni, mert az idegi-fejlődést ez határozza meg. Ezzel is egyet lehet érteni.  Az fT4 terhesség-specifikus tartománya egyébként a generikus normál referenciatartomány felső harmada. Abalovich egy  kohort-study-ban  mutatta ki a prediktív dózisbeállítás jelentőségét: adekvát dózis beállítás mellett nem volt vetélés, inadekvát kezelés esetén pedig a vetélési arány 60 ill. 71,4% volt klinikai ill. szubklinikai hypothyreosisban. Szakmai testületek univerzális szűrést nem ajánlanak.  Marad tehát az ún. agresszív eset-keresés, amely egyéni és családi anamnézis, autoimmun anamnézis, reproduktív anamnézis és a nőgyógyászati endokrin anamnézis alapján történik. Ezzel a módszerrel azonban az esetek nagy része nem szűrődik ki. Erre jó példa ez a vizsgálat, amelyben 2899 terhes I. trimeszteri célzott szűrését végezték el, az anamnézis és terhesség-specifikus tartományok figyelembevételével: a hypothyreosisos terhesek 81%- a diagnosztizálatlan maradt. Posztnatálisan  a dózis visszacsökkentést tanácsoljuk, de a posztnatális tanácsadás egyben interconceptionalis tanácsadás is legyen:  már ekkor emlékeztetni kell az anyákat, hogy pajzsmirigy hormonjaikat újra ellenőriztessék, mielőtt újabb fogamzással próbálkoznának és empirikusan növeljék a dózist a következő terhességük elején, de ugyanezt kell tanácsolnunk a reproduktív életkor bármely szakaszában.

A D vitamin a progeszteron mellett a terhesség egyik nagyon fontos immunmoduláns hormonja. A progeszteronnal szinergizmusban segíti az embriospecifikus immuntolerancia és a placentáció folyamatát: Az immunválaszt Th1-ről Th2-re váltja, azaz erősíti a gyulladás-ellenes hatást, csökkenti a celluláris immunitást és stimulálja a B-sejtek magzati antigéneket maszkírozó antitestjeinek termelését.

D-vitamin hiányban fokozódik a pre-eclampsia kockázata, melyet a csökkent trofoblast-invázióra, a sprirális artériák remodellingjére és a csökkent a placentáris perfúzióra, vagyis az abnormális placentációra vezetnek vissza. Egy norvég vizsgálatban D vitamin szupplementációval 27%-kal sikerült csökkenteni a kockázatot. Egy másik vizsgálat szerzői szerint a preeclampsia kockázata megkétszereződik , ha D vitamin 50nmol/l alatt van. D-vitamin hiányban szintén fokozódik a kis születési súly rizikója, ha az I.trimeszterben a  D-vitamin-szintje 25-30 nmol/l alatt van. Fokozódik továbbá a GDM, a bakteriális vaginózis, koraszülés és a vetélés kockázata is.  A D-vitaminnak ugyanis nemcsak antiimflammatorikus hatása, hanem antibiotikum-hatása is van. (fokozza a monocyták és a trofoblastok cathelicidin termelését, amely E.coli- ölő képességgel rendelkezik )

 A D-vitamin normál értékéről sincs konszenzus. Ami biztos: 20 ng/ml alatt szekunder hyperparathyreosis van, ez biztosan káros.               Hazai konszenzus ajánlás szerint az ideális „terhesség-specifikus” normál érték: 100 nmol/l = 40 ng/ml. Ezen a szinten már extraszkeletális és terhesség-specifikus hatások is érvényesülnek. Jelentőségére való tekintettel egyre többen szorgalmazzák ennek a normál értéknek a figyelembe vételével a preconceptionalis szűrés bevezetését!

Az egészségügy és gazdaság számára egyre nagyobb terhet jelentő diabesitas egy gyűjtőfogalom, amely   a diabétesz és az obesitas szoros kapcsolatára és közös magzati fejlődés-eredetére utal. Terjedése hormonális imprinting útján történik: az anya I.-II. trimeszteri hyperinzulinaemiája fokozza a magzat zsír-akkrécióját, megváltoztatva ezzel testösszetételét, amely viszont életreszólóan emeli az elhízásra ill. a cukorbetegségre való hajlamot.      A diabesitas ill. a hozzákapcsolódó, magzati eredetű nem – kommunikábilis betegségek transzgenerikus terjedésének elindítója az anyai cukor-inzulin tengely megváltozása, amely növeli a cukor transzplacentális transzmisszióját, kiváltva a magzati béta-sejtek hyperplaziáját. Ezután az anyai és magzati keringés között egy cukor koncentráció grádiens jön létre, amelyet a magzati hyperinzulinizmus és a fokozódó zsír-akkréció tart fenn végig a terhesség folyamán, és amely még adekvát glykaemiás kontroll mellett is fennmarad. Ebből következik, hogy a GDM gondozásával nem csökkenthető az utód diabesitas-hajlama Ez csakis a periconceptionalis ill. a koraterhességi anyai hyperinzulinizmus csökkentésével lehetséges.

Anyai diabesitasban a szülészeti komplikációk rizikója is jelentősen nő: magasabb spontán vetélés, a koraszülés, GDM, macrosomia, halvaszülés, váll-distocia, császármetszés, magasvérnyomás, preeclampsia, congenitális malformációk aránya. Azt is kimutatták, hogy mindössze 5kg-os preconceptionalis súlycsökkentés, GDM és macrosomia rizikóját majdnem 40%-kal, a pre-eclampsiájét 30%-kal csökkentette. Terhességben súlyt csökkenteni már késő, akár a ketosis veszélye miatt is.

Az inzulinrezisztencia mérésének legjobb módja a gyakorlatban a HOMA-index meghatározása, melynek normál-értéke a study-k tervezési színvonalának emelkedésével folyamatosan csökken.

Egy újabb felmérés során, mely a nem-alkoholos zsírmáj betegségen alapult, a normál IS-t HOMA: 2 alatt határozták meg.

Ez a tartomány a preconceptionalis hormon-optimalizáció során is irányadó lehet, ui. terhesség-specifikus normál tartományt a tanulmányok még nem határoztak meg.