Posztmenopauzális tesztoszteron terápia
2010.08.14 Vissza a bloghoz

Posztmenopauzális tesztoszteron terápia klinikai hatásai és kockázatai

 

A nyugati világban amenopauzális hormonterápia részeként egyre gyakrabban írnak fel tesztoszteron tapaszokat, krémeket.

A kockázatokat illetően, ugyan sok még a tisztázatlan kérdés, de a kedvező klinikai eredmények birtokában kialakulóban van egy konszenzus, mely szerint posztmenopauzális tesztoszteronterápián ma a kis dózisú, transzdermálisan bevihető, bioidentikus tesztoszteron adását értjük.

A konszenzushoz vezető folyamat egyik fő állomása volt az Észak Amerikai Menopauza Társaság (NAMS) 2005-ös állásfoglalása, amelynek leglényegesebb tétele, hogy a

De mi okozza az androgén-deficienciát?

Mindenekelőtt a sebészi menopauza, amely a posztmenopauzális tesztoszteron terápia egyik kiemelt indikációs területe. A kétoldali oophorectomia 40-50%-kal csökkenti a tesztoszteron szérumszintjét, amely libidócsökkenést, erőtlenséget, csont- és izomvesztést, közérzetromlást okozhat.

A természetes menopauzában is csökkennek a tesztoszteron szintek, melynek fő oka, hogy az előanyag, a DHEA, 80%-kal csökken a fiatalkori szérumszintekhez képest.

Az androgén deficiencia legjelentősebb tünete a csökkent szexuális vágy zavara.

A multicentrikus INTIMATE tanulmányban 300 sebészi menopauzás nőt vizsgáltak 24 héten át.

A 300ug-os tesztoszteron tapasz szignifikánsan növelte a szexuális aktivitást, a szexuális vágyat és csökkentette a szexuális diszfunkciót kísérő distressz szintjét.

A tesztoszteronterápia ezenkívül javítja a közérzetet, energetizál, növeli a soványtesttömeget, javítja a kognitív teljesítményt és megőrzi a csontdenzitást.

A tesztoszteron fiziológiás dózisainak hatását vizsgáló tanulmányokban a leggyakrabban észlelt mellékhatás a hirzutizmus és az acne. Fontos kiemelni, hogy ezek enyhék és dózisfüggőek voltak, csak több hónapos kezelés után jelentkeztek és a kezelés abbahagyása után maradéktalanul megszűntek. Virilizáció gyakorlatilag nem fordult elő.

A kardiovaszkuláris rizikó problematikája gyakran hangoztatott aggodalom az androgénterápiákkal szemben.

Emellett a legmeggyőzőbb érv, hogy a hyperandrogén PCO-s nőknek emelkedett a kardiovaszkuláris rizikója.

A posztmenopauzális tesztoszteronterápiával kapcsolatban azonban nem ilyen egyértelmű a helyzet.

Például Bernini negatív korrelációt talált a carotis falvastagság és a szabad tesztoszteron szintek között, ami a tesztoszteron anti-aterogén hatására utal.

Más tanulmányokban viszont magasabb tesztoszteron szérumszintek mellett, gyakoribb volt a szubklinikai ateroszklerózis.

Az endogén szabad tesztoszteron és a kardiovaszkuláris események , mint klinikai végpontok kapcsolatát kevesen vizsgálták.

Van egy 12 évre tervezett prospektív tanulmány, ami 640 nőt vizsgált és 134 kardiovaszkuláris eseményt dolgozott fel. A szerzők eredményként egy U alakú rizikó görbét kaptak, amely úgy alakult ki, hogy a legalacsonyabb ill. a legmagasabb szabad-tesztoszteron szinteknek megfelelően a kardiovaszkuláris események -életkorra és életmódra tisztított- rizikóját 79 ill. 96%-kal magasabbnak találták, mint az átlagos tesztoszteron szintekhez tartozó rizikót.

A túlélési arány is az átlagos tesztoszteron-szintek mellett volt a legkedvezőbb. A túlmagas ill. a túlalacsony tesztoszteron szérumszintek mellett romlott a kardiovaszkuláris események túlélésének esélye.

Még nem tisztázott, hogy tesztoszteronterápiával képesek vagyunk-e pl: androgén-deficiens sebészi menopauzás nők kardiovaszkuláris rizikóját csökkenteni.

Ismeretes, hogy állatmodellekben a tesztoszteron aktiválta a renin-angiotenzin rendszert, megemelte a BMI-t és a hasüregi zsír mennyiségét.

Az endothel-diszfunkcióval kapcsolatban már sokrétűbbek az eredmények: A magas dózisú tesztoszteron ugyan megduplázta az ateroszklerotikus plakkok számát nyulakban, a fiziológiás-dózisok alkalmazása ellenben javította az endothelium vazodilatatív reakcióját androgén-deficiens patkányokban:

A) azaz növekedett a nyomás-indukálta értónus és a vazodilatációs rezerv.

B) kísérlet során azt is tisztázták, hogy

aromatáz-inhibitor hozzáadása: nem befolyásolta az értónust, tehát a tesztoszteron nem ösztrogénné alakulva, hanem direkt módon fejtette ki érfali-hatását.

 

BMI/testösszetétel

A testösszetétellel, mint az egyik legfontosabb kardiovaszkuláris-rizikófaktorral kapcsolatban két randomizált tanulmány meglepő eredményre jutott: a transzdermális, fiziológiás dózisú tesztoszteron ugyanis szignifikánsan csökkentette a hasüregi zsírt és a BMI-t, szemben a magas dózisú tesztoszteronterápiákkal, melyek közismert módon növelik a viscerális zsírmennyiséget.

Nem bele menve a tesztoszteronterápia és a lipid-metabolizmus kapcsolatának részleteibe, kiemelném, hogy az oralis tesztoszteron a triglicerid-szintet -az ösztrogénekkel ellentétben- kedvező módon csökkenti.

Klinikailag kedvezőtlen viszont, hogy csökkenti a HDL-t is.

Gruber, Maturitasban megjelent tanulmányában kimutatta, hogy a transzdermális tesztoszteronterápiának –az orálissal szemben- nincs érdemleges hatása a lipid-profilra!

Ezt az eredményt támasztja alá az a randomizált placebo-kontrollált tanulmány is, melyben közel 1000 sebészi menopauzás nő vett részt: 4 éven át a lipid-szintek alig változtak.

Vérnyomás:

Nem találtam adatot arra vonatkozólag, hogy a fiziológiás dózisú tesztoszteronterápia a vérnyomást hátrányosan befolyásolná.

Az előbb említett 4 éves randomizált tanulmányban is, a szisztolés és a diasztolés vérnyomás gyakorlatilag változatlan maradt.

Glukóz metabolizmus/inzulin rezisztencia

Az inzulin-rezisztencia vonatkozásában is a beviteli út és a dozírozás játszák a meghatározó szerepet.

Zang tanulmányában az orális tesztoszteron az inzulin-mediálta glukóz-felvételt jelentősen rontotta.

Azonban fiziológiás-dózisú tapaszok mellett, a randomizált-studyk egyikében sem észlelték a glukóz-metabolizmus kedvezőtlen változásait. Sőt, congestív szívelégtelen idősebb nőkben, a 6 hónapos tesztoszteron-tapasz használat, az inzulin-rezisztencia jelentős javulását eredményezte.

Jelenleg is folyamatban van egy BLISS elnevezésű, 5 évre tervezett, nagy randomizált placebó-kontrollos trájel, amely a tesztoszteron tartalmú LibiGél kardiovaszkuláris végpontjait vizsgálja és amely várhatóan hasznos adatokat fog nyújtani a transzdermális tesztoszteron-pótlás hosszútávú kardiovaszkuláris hatásairól.

Endometrium:

A tesztoszteronterápia és az endometriumrák kapcsolatáról szintén kevés adat áll rendelkezésünkre.

Jó hír: ,hogy az androgének direkt módon nem stimulálják az endometriumot.

Rossz hír viszont: ,hogy az endometrium ráksejtekben aromatáz aktivitást mutattak ki.

Ezért aggodalmak merültek fel, hogy a tesztoszteron ösztrogénné konvertálódva indirekt módon elősegítheti az endometrium proliferációját.

Egyetlen randomizált study van a szakirodalomban, amely az orális tesztoszteronterápia és az endometrium-proliferáció kapcsolatát vizsgálta.

Három hónapos kezelés után, az ösztrogén-terápia hatására az endometrium jelentősen vastagodott és ugyanez a hatás volt észlelhető az ösztrogén és tesztoszteron együttes adása esetén is.

A tesztoszteront egyedül adva viszont az endometrium atrófiás ill. inaktív maradt.

A hiszto-patológiai eredmények is alátámasztották, hogy a tesztoszteronterápia nem stimulálja az endometriumot.

Nem vált hiperplasztikussá az endometrium abban a kettős vak randomizált cross-over tanulmányban sem, amely napi 10mg dózisú tesztoszteron gél klinikai hatásait vizsgálta.

Egy majdnem 5 éven át tartó obszervációs eset-kontrollos studyban a 2100, tesztoszteron injekcióval kezelt nő között nem volt endometrium-carcinomás eset, szemben a kontrollcsoport 5 carcinomás esetével.

Végül, evidence based adatok vannak arra nézve, hogy még a transzszexuálisoknak adott, viszonylag nagy dózisú tesztoszteron készítmények sem okoznak endometrium proliferációt , sőt inkább atrófizálják azt.

Az emlőrák-rizikó meghatározását megintcsak komplikálttá teszi, hogy a tesztoszteronnak van egy elsődleges hatása: az androgén receptorokon keresztül, és lehet egy másodlagos hatása ösztrogénné alakulva: az ösztrogén receptorokon keresztül.

Az experimentális adatok is változatosak: az androgének az emlőráksejtvonalra kifejtett hatása lehet proliferatív és antiproliferatív is.

Ezenkívül bizonyított, hogy a dihidrotesztoszteron az emlősejtekre proapoptotikus hatású, továbbá, hogy az androgének gátolják az ösztrogének emlőnövekedést serkentő hatását.

Folytatva a sort primatesekben a tesztoszteronterápia csökkentette az ösztrogén-indukálta epithelium-proliferációt.

Összefoglalva, az experimentális vizsgálatok eredményeit, megállapítható: hogy a tesztoszteron csökkenti az ösztrogének emlőre kifejtett stimulatív hatását.

Ezzel szemben kilenc prospektív klinikai study kimutatta, hogy posztmenopauzábana magasabb endogén tesztoszteron-szérumszint összefügg az emlőrák rizikójának megduplázódásával. (RR: 2,2 ).

Egy ennél frissebb eset-kontroll tanulmány is hasonló eredményre jutott. A tesztoszteron szintek felső és alsó ötöde közötti emlőrák-rizikó 1,8-szoros volt.

Viszonylag kevés klinikai adat van az emlőrák és az exogén-tesztoszteron kapcsolatáról.

A Nurses Health Study 24 éves követés után -majdnem 1,5 millió személyév és 4600 emlőrákos esetre alapozvakét és félszeres (RR:2,48) emlőrák-rizikót talált az ösztrogén+tesztoszteron kombinációt használók körében.

Ellenben a WHI study obszervációs karjának adatai alapján, az emlőrák rizikójának emelkedése nem volt szignifikáns.

Megnyugtatóbb azonban az, hogy a többi 6 mértékadó tanulmány afiziológiás dózisú tesztoszteronterápia mellett nem talált emlőrák-rizikó emelkedést!

Bár szükséges megjegyezni, hogy randomizált adatok hiányában a definitív konklúziók még váratnak magukra.

Összefoglalás

Hasonlóan ahhoz, ami az ösztrogénterápiával történt, a klinikai praxis egyre inkább a transzdermális kisdózisú tesztoszteron-pótlás irányába mozdult el, ami elősegítheti egy, a posztmenopauzális androgénterápiákkal kapcsolatos új modern szemlélet kialakulását.

A tesztoszteronterápia alkalmazásával hatékonyabbá válik a szexuális diszfunkció és az androgén-deficiencia egyéb tüneteinek kezelése. Továbbá a rendelkezésre álló adatok nem utalnak a kardiovaszkuláris morbiditás, az emlőrák vagy az endometrumrák fokozott kockázatára, de a terápia biztonságának pontosabb felméréséhez további szélesspektrumú, randomizált vizsgálatokra van szükség.

Jövőbeli kilátások

A következő 5-10 évben remélhetőleg még több tesztoszteron-pótlást támogató adat fog napvilágot látni, amelyek meggyőzhetik a törzskönyvezésért felelős nemzeti hatóságokat a tesztoszteronterápia biztonságáról és fontosságáról, ezáltal bővülhet, a most még elég szűkös terápiás választék. A tesztoszteron nem „life style” drog, hanem olyan hormongyógyszer, amely visszaállítja és fenntartja az androgén-hiányos posztmenopauzás nők életminőségét és egészségét.

A következő pár évben valószínűleg új szelektív androgén-receptor modulátor fejlesztéseket fogunk látni, amelyekkel kihasználhatóbbak lesznek a tesztoszteronterápia jótékony hatásai és minimalizálhatók lesznek a nem kívánt mellékhatásai.