Menopauzális hormon terápia szív-érrendszeri hatásának alapjai
2014.08.19 Vissza a bloghoz

Szerző: dr Béres László

20 évvel ezelőtt, – amikor Magyarországon a hormonpótlő kezelés (HPK) elterjedőben volt, úgy tűnt, hogy az ösztrogéneknek  szinte csak pozitív hatásuk van a kardiovaszkuláris rendszerre.

Az ösztrogéneket egy természetes “ACE gátlónak”,  “Ca-antagonistának”, és antioxidánsnak tekintettük, amely szinte minden posztmenopauzás asszony számára előnyös.

Aztán bebizonyosodott, hogy thrombophilia vagy aterosclerosis mellett a HPK során, gyakrabban fordulnak elő thromboemboliás megbetegedések.

Azóta az endokrinológia óriási fejlődésen ment keresztül és számos hatásmechanizmus tisztázódott.

90-es években felfedezték a NO-t, amely forradalmasította az ösztrogének hatásmechanizmusával kapcsolatos nézeteinket.

Magyarázatot kaptunk arra, hogy az ösztrogén hogyan fejti ki előnyös hatásait a NO által, de arra is, hogyha a NO védő hatása sérül, akkor hogyan válhat az ösztrogénpótlás akár kardiovaszkulárisan hátrányos hatásúvá.

A hypothalamusz-hypophysis-ovarium tengely működési alapját: GnRH——hypophysisre kifejtett stimuláló hatása képezi.

Az FSH, LH szekréciójának időzítéséért az: az ösztrogének és az inhibin  pozitív ill. negatív visszacsatolása a felelős.

Az FSH a  granulosasejtekre hat, LH hat a granulosa és a thecasejtekre isa thecasejtekben képződött androstendion diffúzióval jut a granulosasejtekbe, ahol ösztrogénnéalakul.

A menopauzális tranzíció kezdetén az inhibin a negatív visszacsatolásának gyengülése miatt az FSH szelektíven emelkedik -endogén hyperstimuláció jön létre-és az ösztrogén-szintek extrém módon megemelkedhetnek.

Ezt nevezik hyperösztogén szaknak.

Ezt követi a  hypösztrogén szak, amikor  granulosasejtek száma fokozatosan nullára csökken. Ekkor a keringésben lévő reziduális ösztrogén a mellékvese eredetű preandrogének periferiális konverziójából származik.

Menopausa egyrészt az utolsó, petefészek által vezérelt havivérzés időpontjátjelenti , melyet jellegzetes hormonális, pszichés és vegetatív tünetek kísérnek, másrészt -és általában így használjuk – a nő utolsó vérzése utáni életszakaszátjelenti, beleértve az időskort is.

HPK– peri- és postmenopausaban természetes ösztrogénekkel történik individuálisan meghatározott időtartamig és a  szükséges legkisebb dózissal, mellyel biztosítható a női szervezet zavartalan működése.

Célja:

a klimakteriális syndroma vasomotoros és neurovegetatív tüneteinek a megszüntetése, (hőhullám, verejtékezés, palpitáció, hangulatlabilitás lehangoltság ingerlékenység, alvászavar, memória- és koncentrációképesség csökkenése) az urogenitális atrófiának, a húgyutak funkcionalis zavarainak a megszüntetése.

Célja továbbáhosszantartó ösztrogén hiány kiváltotta anyagcserezavarok, különösen a postmenopausalis osteoporosis és az ischaemias szívbetegség    rizikó növekedésének  megelőzése ill. mérséklése.

A  tanulmányok többsége  azt mutatja, hogy a posztmenopauzális ösztrogén pótló kezelésprimér prevencióként átlagban 50%-kal csökkenti a szívkoszorúér megbetegedések kialakulásának rizikóját.

A hormonpótló kezelés  bevezetése szekunder prevenció céljából viszont  kedvezőtlen eredményt mutatott. Mindmáig egyetlen prospektív, randomizált tanulmány áll rendelkezésre. A vizsgálat 4 évig tartott.

Átlagosan 65 éves , kb 10 éve menopauzás, előzőleg koronária betegséggel diagnosztizált nők vettek benne részt. Első 2 év során -meglepő módon-  a trombózis, a tromboembólia és a  stroke gyakorisága emelkedett

A menopauza késői szakaszában a hormonpótló kezelés bevezetése kizárólag szekunder prevenció céljából nem indokolt.

Ezek az epidemiológiai tanulmányok is arra utalnak, hogy  az ösztrogének ellentétes folyamatokat képesek egyidőben megindítani az érfalban így pl.:

Vazodilatatív vagy vazokonstriktív Aterogén  vagy antiaterogén és prokoaguláns vagy antikoaguláns folyamatokat.

folyamatok közötti egyensúlyért az ENDOTHELIUM felelős. Ebben jelentős szerepet játszik az endothelium autokrin-parakrin endokrin funkciója, melyet 1000m2 felületen végez.

Többféle ösztrogén receptort tartalmaz, melyek által az ösztrogének genomikus és nem-genomikus módon hatnak.

Az ösztrogének klasszikus, genomikus hatásmódja viszonylag lassú,  több órát vehet igénybe.

Ösztrogének a sejtmembránon átdiffundálva az intracelluláris receptorhoz kötődnek és a receptor konformáció változását idézik elő, megnyílik a DNS kötőhely és az az aminosav szekvencia, amely a komplex  sejtmagba jutásához szükséges. Ott megindítja az endothelin-1, az ACE ill. az iNOS transzkripcióját.

A genomikus és a nem-genomikus hatásmód nem válik el élesen, több ponton kapcsolódnak egymással:

A leváló Hsp 90  közvetlenül képes a NOS-t aktiválni.

Az ösztrogén receptorhoz nemcsak természetes ösztrogének kapcsolódhatnak,  hanem más nem-szteroid vegyület is.

tamoxifent és a raloxifent a hormonpótlásban is felhasználjuk. Ösztrogén hatásuk van a csontozatra, a lipidszintekre és a változókori pszichológiai zavarokra és antiösztrogén hatásuk van az emlőre, tehát az emlőrák rizikóját csökkentik.

Ezeket selektív ösztrogén receptor modulátoroknak nevezzük.(SERM)

Az ösztrogén-receptor, – ligandtól függően – különböző alakot vesz fel, így különböző DNS kötő helyek kerülnek a felszínre, ezáltal különböző gének transzkripciója indul meg.

Specifikus transzkripciós válaszok

Ezt követően indul be a transzkripciós folyamatok kaszkádja. Az ösztrogén-receptor komplex aktiválja az elsődleges géneket, melyeknek termékei  aktiválják ill. gátolják a másodlagos géneket.

Így lépésről lépésre,   az ösztrogén molekula és SERM   típusára nézve     egyre specifikusabb válasz jön létre.

Így történhet meg, hogy  az ösztradiol és a tamoxifen  agonisták a vazodilatációs hatást illetően,  ésantagonisták  az adhéziós proteinek expresszióját illetően.

Az ösztrogén nem-genomikus hatásmódjagyorsabb , de sérülékenyebb is.

Utóbbi évek kutatásai tisztázták, hogy léteznek sejtfelszini ER-ok, amelyek részben homológok az intracelluláris klasszikus receptorral.

Multimer komplexet alkotnak, mely egy transzmembrán proteinhez   kötődik. Innentől ugyanúgy, mint más esetben.

Aktiválódik a  G-protein – foszfatidil inozitol jelátviteli rendszer , amely végül megemeli a Ca szintet.

Az emelkedett Ca-szint stimulálja a vazokonstriktor endothelin-1 és angiotensin II szintézisét és stimulálja a vazorelaxáns

NO , a prosztaciklin és a hiperpolarizációs faktor szintézisét.

Ép endothel mellett az ösztrogének vazorelaxáns hatása a domináns, melyben kulcsszerepet játszik az NO.

A NO gázhalmazállapotú , rendkívül reaktív molekula, tulajdonképpen szabadgyök, -féléletideje pár másodperc.

simaizomsejtbe jutva emeli  a cGMP szintjét (ciklikus guanosin monofoszfát) amely csökkenti  a szabad Ca szintet, majd a K csatornák megnyílásával az érsimaizom relaxációja jön létre.  Ezáltal az ösztrogének  csökkentik a vérnyomást.

Az NO-nak más fontos antiaterogén hatásai is vannak:

Az ösztrogének részben genomikus és részben nem-genomikus úton    megindítják az endothelin-1 gén transzkripcióját.

Ép endothel mellett  -a PGI2 és NO mechanizmuson keresztül egyben gátolják a transzkripciós és a posztranszlációs hasító enzimatikus folyamatokat.

Végsősoron az ösztrogének nem emelik az endothelin-1 szintjét.

Diszfunkciós endotheliumban, -ahol az NO szintézise csökken ill.  degradációja felgyorsul-, a gátlás gyengülésével  emelkedik az endothelin szint.

Így, a diszfunkciós endotheliumban  az ösztrogének     vasokonstriktív,  aterogén hatása erősödik.

Az ösztrogének    részben genomikus   és    részben nem-genomikus úton   megindítják az  ACE- gén transzkripcióját  ill. aktiválják a renin-angiotensin tengelyt.

A bradíkinin akkumulálódik , amelynek a vazorelaxáns anyagok és a tPA szintjének emelkedése lesz a következménye.

Igy ép endothelnél -az ösztrogéneknek antiaterogén és antikoaguláns hatása érvényesül

 

Ösztrogének csökkentik a homocystein szintet, ezzel javítják  az endothel-funkciót

Hyperhomocysteinémia:

ösztrogének elősegítik a thrombomodulin (endothelsejtek felszíni glikoproteinje)  expresszióját és a homocystein szint csökkentésével biztosítja annak intaktságát.

Ezáltal  ösztrogének  erősítik az alvadási kaszkád negatív visszacsatolását és leállítják a kóros alvadási folyamatot.

Az ösztrogének csökkentik a vérlemezkék aktivációját a vérlemezkék Ca-szintjének csökkentése révén. Egyrészt az endothelsejt PGI2 és NO szintézisének fokozásával. Másrészt a thrombocyta felszínén lévő ösztrogén-receptorok aktiválásával a vérlemezkék saját NO szintézisét is növelik. (Itt a genomikus út kizárt, mert nincs sejtmag)

Az ösztrogének csökkentik az LDL oxidációját, ezzel szintén javítják az endothel-funkcióját az ösztrogének beépülnek az LDL-be

Így gátolják a foszfolipidek zsírsav láncainak  oxidációját

Csökkentik a szabadgyök szintet:

A monocyta adhézió az atherogenesis legkorábbi lépésének tekinthető. Az ösztrogének jelenléte   az endothelhez kapcsolódó    monocyták számát  50%-kal csökkentette. Ha arginin-antagonistával  gátolták a NO szintézisét az ösztrogének ezen hatása megszűnt.

A következő kísérletben akoleszterin akkumulációját három érszakaszon vizsgálták. Ép endothelium mellett az ösztrogén képes volt végig a 8 héten át megvédeni  az érfalat a koleszterin akkumulációjától. Placebó csoportban  a 8. héten a koleszterin nagy mennyiségben akkumulálódott.

A reendothelializált érszakasz diszfunkciós érszakasznak tekinthető. Itt az ösztrogén védő hatása  nem érvényesült.

A deendothelializált szakaszon az ösztrogénnel kezelt csoportban a koleszterin akkumuláció nagyobb mértékű volt ,mint a placebós csoportban. Tehát endothel hiányában az ösztrogén aterogénnek bizonyult. 

Összefoglalva az ösztrogénhatást és az endothel-diszfunkció fázisainak összefüggését az endothel diszfunkció  megelőzi a morfológiai jeleket szelektíven sérülnek a G-protein jelátviteli mechanizmusok elsők között sérülnek az ösztrogének nem-genomikus érvédő hatásai korai időszakban károsodik az NO és a PGI2 szintézis egyre kiterjedtebb az autokrin-parakrin zavar aterogén folyamatok jutnak túlsúlyra később morfológiai jelek is mutatkoznak,  a folyamat igazi jelentősége a reverzibilitás, reverzibilis stádiumban az ösztrogének antiaterogén hatásúak, irreverzibilisen károsodott endothelium mellett az ösztrogén inkább aterogén hatású.

Az ösztrogén alkalmas primer prevencióra és nemigen alkalmas szekunder prevencióraA súlyosabb hypertonia és endothel diszfunkció kezelésére pedig egyáltalán nem.

A posztmenopauzás asszonyok gondozása során  -ilyen esetekben-  feltétlenül igénybe vesszük  a kardiológus szakorvos segítségét, akinek módja van a diszfunkciós endothelium speciális kezelésére.