Mellékvese eredetű férfihormon túlsúly
2010.12.12 Vissza a bloghoz

Adrenalis androgenek hiperszekréciója (DHEA, DHEA-S, androstendion, testosteron) a következő állapotokban fordul elő: congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH), androgent szekretáló adrenalis tumorok, Cushing szindróma, insulin-rezisztens állapotok és acromegalia.

Míg férfiakban az adrenalis androgen-többlet klinikai jelentőségéről keveset tudunk, nőkben gyakran okoz panaszokat, mert károsan érinti az ovariumok és a bőrfüggelékek működését. A hyperandrogenaemia hosszútávú következményeként jelentősen növekszik a méhnyálka-hártya- és az emlőrák, továbbá a cardiovascularis betegségek kialakulásának kockázata. Az androgen-túlsúlyos nők körében gyakori az infertilitás, terhességük során nagyobb a spontán vetélés, a koraszülés és az intrauterin retardáció valószínűsége.

A congenitalis adrenalis hyperplasia a steroidogenesis autosomalis recessiv öröklődésű zavara, melyet a koleszterin kortizollá történő átalakulását katalizáló öt enzim egyikének hiánya vagy csökkent működése okoz. A hypophysis és mellékvekéreg hormonális tengely negatív visszacsatolásáért a kortizol felelős. Csökkent képződése esetén az ACTH szekréciója fokozódik, amely a mellékvesekéreg hyperstimulációját és szöveti túltengését idézi elő. A kortizol szintézisében szerepet játszó öt enzim közül a 21-hydroxylase, a 11b-hydroxylase és a 3b-hydroxysteroid dehydrogenase defektusa okoz adrenalis hyperandrogenizmust, mert az enzimblock előtt akkumulálódó köztitermékek számára nyitva maradnak az androgen-képződés felé vezető metabolikus utak.

Late-onset congenitalis adrenalis hyperplasianak (LO-CAH) azt az állapotot nevezzük, amikor a fenti enzimek egyikének defektusa részleges, a tünetek enyhébb formában és csak postnatalisan jelentkeznek. A pubertás és az adoleszcencia időszakra jellemző az előrehaladott csontkor, a gyors növekedés és az alacsonyabb végmagasság, a korai adrenarche és pubarche, az enyhe fokú clitoromegalia, a csökkent inzulin-érzékenység, az anovulációs ciklusok (olygomenorrhoea, secunder amenorrhoea), a polycystás ovariumok, az infertilitas, az acne, a hirsutismus és a férfi tipusú psziché és agykérgi funkciók (pl.: térlátás vs. verbális képesség) dominanciájának kialakulása.

Felnőttkorban a klinikai következmények súlyossági foka széles skálán változhat a virilizációtól (fronto-temporális kopaszodás, hang mélyülése, emlő atrófia, klitorisz jelentős megnagyobbodása, izomtömeg növekedés, normál női testkontúr elvesztése) egészen a tünetmentességig. Utóbbit kriptogén formának nevezzük.

Az első közlemény a late-onset 21-OH-áz deficienciáról 1958-ban jelent meg (Layle et al.). A sensitivebb hormonvizsgálatok elterjedésével, a hyperandrogenismus hátterében növekvő számban mutatták ki a cortisol-metabolizmus enzimdefektusait. Manapság a late-onset

21-hydroxyláz deficienciát a leggyakoribb autoszomális recesszív öröklődésű betegségnek tartjuk: 100 személy közül egy érintett, de a spanyolok és az ashkenazi zsidók közötti gyakoriság ennek 2-3-szorosát is elérheti. A late-onset 21-OH-áz deficienciát és a PCOS-t a klinikai megjelenés és az ultrahang vizsgálat alapján nem minden esetben lehet elkülöníteni. Több szerző – az esetek egy részében – a két hyperandrogen állapot közös etiopatogenezisét feltételezi: a nagy mennyiségben termelődő adrenalis androgenek extraglandulárisan oestrogenné konvertálódnak, ezáltal az aciklikus oestrogenek plasmaszintje tartósan megemelkedik, amely pozitív feed-back útján növeli a hypophysis GnRH-érzékenységét és ezáltal LH szekrécióját, továbbá negatív feed-back útján csökkenti FSH szekrécióját. Ennek következtében az ovariális androgen-oestrogen szintézis egyensúlya felborul, a folliculogenesis gátlódik. Hague és mtsai 21-hydroxylase enyhe defektusa mellett 83%-ban talált polycystás ovariumokat és a PCOS esetek 50%-ában igazoltak adrenalis androgen hypersecretiot. Egy újabb tanulmány az eddig ritkábbnak tartott late-onset 11b-hydroxylase deficiencia gyakoriságát 8,4%-ban állapította meg PCOS-ás asszonyok között. Utóbbi esetekre jellemző a magasvérnyomásra való hajlam, mert az androgének mellett a mineralocorticoid hatással rendelkező deoxycorticosteron (DOC) szintje is megemelkedik. Két évtizeddel később 1980-ban írta le először Rosenfield a 3b-hydroxysteroid dehydrogenase (3b-HSD) deficiencia pubertast követő megjelenését. A 17 éves lány esetében normál genitáliák mellett acne-t, hirsutismust és menstruációs zavart talált. A legutóbbi irodalmi adatok szerint a late-onset 3b-HSD deficiencia, hyperandrogen asszonyok közötti gyakorisága 13%-26%.

Nehezíti a diagnosztikát, hogy kevés helyen nyílik mód a szükséges hormonvizsgálatok el-végzésére és többféle kritérium-rendszer van használatban. A nem-klasszikus 21-hydroxylase deficienciára – így a kriptogén és late-onset formára egyaránt – jellemző, hogy a bazális

17a-hydroxyprogesteron szintje normális vagy enyhén emelkedett és az ACTH stimuláció után meghaladja a 13,3 nmol/l koncentrációt. (ACTH-teszt: a korai folliculáris szakban és a reggeli órákban, iv. bolusban beadott 250ug Synachten után a 60. percben levett vérminta 17a-hydroxyprogesteron koncentrációjának meghatározása). Más szerzők szerint elfogadható kritérium az, ha a 17a-hydroxyprogesteron bazális szintje a stimulációt követő 60. percben 8 nmol/l-rel emelkedik, megint mások a magasabb, 30nmol/l koncentráció elérését tekintik diagnosztikusnak.

Late-onset 11b-hydroxylase deficiencia kritériuma, ha a 11-DOC bazális szintje legalább háromszorosára emelkedik az ACTH-teszt során. A late-onset 3b-hydroxysteroid dehydrogenase deficiencia diagnózisa akkor állapítható meg, ha ACTH stimuláció után a 17a-hydroxypregnenolon koncentrációja 56 nmol/l-t meghaladja, a 17a-hydroxyprogesteron koncentrációja pedig 13,3 nmol/l szint alá süllyed. Bármelyik kritérium-rendszert választjuk, fontos, hogy rugalmasan és nagy körültekintéssel értékeljük azokat, mert a hormonális eredményekben jelentős átfedések adódhatnak a normál, az obligát heterozygota, a nem-klasszikus és a klasszikus CAH populáció között.

A LO-CAH diagnosztikájában egyre jelentősebb szerepet játszanak a különböző genetikai vizsgálatok. A 21-hydroxylase enzim (cytochrome P450c21) génjének locusa a 6. kromoszóma rövid karján helyezkedik el, közel a human leukocyta antigén-B (HLA-B) rendszerhez. Az enzimet két gén kódolja: a CYP21A (egy inaktív pszeudogén) és a CYP21B (az aktív gén). 21-hydroxylase deficiencia leggyakoribb oka a CYPB gén mutációja, deléciója vagy “gén konverziója” (egy mutáns bázis-szekvencia transzlokációja a pszeodogénről az aktív génre). A 21-hydroxylase deficiencia klasszikus formája abban az esetben jön létre, amikor az enzim szinte teljes működésképtelenségét okozó mutáció mindkét allélon megtalálható (homozygoták). Klinikailag sóvesztés (aldoszteron deficiencia) és virilizáció (lány magzat labioscrotalis fúziója, clitoromegaliája) képében jelentkezik. Ha ilyen allél egy normal alléllel kerül párba (klasszikus CAH hordozó, obligát heterozygota) klinikailag nem manifesztálódik jelentős hyperandrogenismus, de ACTH teszttel az éritett személyek elkülöníthetőek a normál populációtól. Late-onset 21-hydroxylase deficiencia esetében az allélpár mindkét tagja egy-egy enyhe mutációt vagy egy súlyos és egy enyhe mutációt hordoz (többféle enyhe mutáció is variálódhat: compound heterozygoták). A diagnosztikát segítheti a HLA tipizálás, bár jelentős a hibalehetősége. Megfigyelték, hogy bizonyos HLA haplotípusok statisztikailag nagy valószínűséggel kapcsolódnak a 21-hydroxylase deficienciához (sóvesztő CAH: Bw60, B40, Bw47 és DR7, egyszerű virilizáló forma: Bw51 és a late-onset CAH: B14 és DR1., Pollack 1981 és Höller 1985). Ennél lényegesen egzaktabb vizsgálat a gén-analízis, melyet főleg a prenatális diagnosztikában használnak.

Két cytochrome P450c11 gén lokalizálódik a 8. kromoszóma hosszú karján, melyek 95%-ban homológok. A kódolt egyik izoenzim a zona fasciculatában és reticularisban található és ACTH dependens, a másik izoenzim az aldoszteron-szintetáz-komplex része, a zona glomerulosában expresszálódik és angiotensin dependens. E defektus klinikai és hormonális manifesztációjában jelentős heterogenitás tapasztalható, melynek tisztázása még kutatás tárgya.

3b-hydroxysteroid dehydrogenase-t kódoló 2 gén az 1. kromoszóma rövid karján található. Az 1.típusú izoenzim kizárólag a placentában, az emlőben és a bőrben expresszálódik, míg a 2.típusú izoenzim a mellékvesekéregben és a gonádokban. Az eddigi vizsgálatok azt mutatják, hogy a 21-hydroxylase deficienciához hasonlóan, a 3b-HSD deficiencia late-onset formája is sokkal gyakoribb, mint a klasszikus forma.

A late-onset CAH racionális kezelése a glucocortikoid pótlás, mellyel megszűnik a kortizol csökkent szekréciójából adódó részleges primer mellékvesekéreg elégtelenség. Az ACTH szintje normalizálódik és csökken a mellékvesekéreg által termelt androgének mennyisége is. A glucocorticoid dózisát egyénre szabottan kell meghatározni. Leggyakrabban a dexamethasont (DEX) alkalmazzák, mert tartós hatású, mineralokortikoid hatása csekély és kisebb dózissal is elérhető a kívánt mértékű negatív feed-back hatás. Az ACTH szekréció még hatékonyabb csökkentése érdekében célszerű a fordított circadián ritmusú szubsztitúció alkalmazása. A dexamethason nagyobb dózisát kell este lefekvéskor, a kisebbet pedig ébredéskor bevenni. E gyógyszer vérszintje nem monitorizálható, ezért a kezelés csak klinikai és biokémiai kritériumok alapján ellenőrizhető. A túldozírozás klinikai jelei lehetnek a testsúlygyarapodás, a magasvérnyomás, a csökkent szénhidrát tolerancia, a striák megjelenése és a mensesek szabálytalan volta. A biokémiai kritérium lényege, hogy a DHEA-S és az androstendion szint a normál tartomány alsó felében legyen és az ACTH ill. a 17a-hydroxyprogesteron ne csökkenjen a kimutathatóság alsó határa alá. Ezzel elkerülhető a hypophysis-adrenalis tengely, nem kívánatos tartós szuppressziója, amely a kezelés átmenet nélküli, hirtelen felfüggesztése esetén secundaer mellékvesekéreg elégtelenséget okozhat.

Irodalmi adatok szerint late-onset CAH-ban biztonságosabb az egyszeri overnight kis dózisú dexamethason alkalmazása. Ez 0,25-0,5 mg Oradexon egyszeri esti bevételét jelenti. A kis dózisú DEX szubsztitúció alkalmazható rövid távon is, az infertilis LO-CAH páciensek kezelése esetén. A kedvezőbb hormonális miliő létrehozásával és a hypophysis-ovarium közötti kommunikáció javításával már egymagában megteremtheti az ovuláció endokrin feltételeit, de háttérkezelésként is hasznosnak bizonyulhat a különböző reproduktív hormonális eljárások során.

A hirsutismus és acne kezelése történhet egyéb, a hyperandrogenismusban szokásos kezelésekkel: az androgenek plasmában való kötődésének növelésével (oestrogenek), androgen prekurzorok aktív androgenné történő konverziójának gátlásával (fogyókúra, finasterid) és az androgén-hatás receptoriális gátlásával (ciproteron acetát, verospiron, flutamid).