Drospirenon tartalmú fogamzásgátlókról
2014.08.18 Vissza a bloghoz

drospirenonról írok, amely egy viszonylag új progesztogén (terhességi, másik nevén sárgatesthormon analóg). Hatásspektruma egyedülálló módon hasonlít a természetes progeszteron hatásaiéhoz. A kombinált fogamzásgátlók egyik fő problémája a folyadékvisszatartó hatás, amelyre számos kedvezőtlen tünet vezethető vissza: pl.: emlőfeszülés, haspuffadás, végtagduzzadás, testsúlynövekedés, hangulatingadozás, ingerlékenység, ill. a vérnyomás enyhe emelkedése, amely a systolés vérnyomás 5-6 Hgmm-es, a diastolés vérnyomás 3-4 Hgmm emelkedését jelenti.

E probléma társadalmi jelentőségére utal az a tanulmány, mely szerint az említett tünetek tehetők leggyakrabban felelőssé a fogamzásgátló-szedés abbahagyásáért.

A felmérés szerint a megkérdezettek 36%-a nevezte meg az elhagyás fő okaként a súlygyarapodást.

Az extracelluláris folyadéktér és a vérnyomás szabályozása nagymértékben függ egy filogenetikailag ősi szabályozó mechanizmustól:  a renin-angiotenzin-aldoszteron szisztémától.

Sómegvonás vagy vérnyomáscsökkenés esetén a vesében lévő afferens arteriola granuláris-sejtjeinek renin-szekréciója megnő, aktiválva a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert, amely Na-konzerválás és az extracelluláris volumen növelése útján biztosítja  a normál vérnyomás fenntartását.

Sóterhelés vagy vérnyomásemelkedés esetén viszont, a renin és az aldoszteron szekréciója  csökken, amely a natriuresis-diuresis fokozódását vonja maga után.

A RAAS (renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer) szabályozásában kulcs-szerepet játszanak  a juxtaglomeruláris apparátusban lévő ozmo- ill. baroreceptorok.

distális kanyarulatos csatorna glomerulussal érintkező szakaszán lévő macula densa-sejtek érzékelik a distális tubulusban a filtrált NaCl koncentráció változását.

Ennek csökkenése esetén -eddig nem tisztázott módon-növelik az afferens arteriola granulárissejtjeinek renin-szekrécióját. Ez a tubulo-glomeruláris visszacsatolás.  E módosult érsimaizomsejtek másik közvetlen ingere az afferens arteriolában uralkodó vérnyomás. A vérnyomás csökkenése növeli a renin-szekréciót.

Az ösztrogének ill.  a természetes progeszteron különböző pontokon  befolyásolják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert.

Az ösztrogének  (terhességi koncentrációkban vagy a fogamzásgátlók dózisaiban) erősen stimulálják a májban az angiotenzinogén-szintézist, megemelve  az angiotenzin I-, és a tüdőbeli ACE  aktivitása folytán az angiotensin II szintjét.

Az angiotensin II növeli a mellékvese zona glomerulosa aldoszteron-szekrécióját,melynek mineralokortikoid hatása fokozza Na- és folyadék-retenciót.

A természetes progeszteron -a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer célsejtjeiben lévő aldoszteron-receptorokat blockolva antialdoszteron hatást fejt ki, növelve a natriuresist és diuresist, ezzel mintegy semlegesíti az ösztrogének folyadékretineáló hatását.

Az orális antikoncipiensek  folyadékvisszatartó hatása abból adódik ,hogy a gesztagén-komponens nem rendelkezik természetes progeszteron antimineralokortikoid hatásával, és ezzel nem képes ellensúlyozni az oestrogen-komponens folyadék-visszatartó hatását.  

Az utóbbi években sikerült kifejleszteni  egy olyan gesztogén-vegyületet, amely -a progeszteronhoz hasonlóan- erős antimineralokortikoid hatással  rendelkezik.

Ethinyl-oestradiollal társítva, pedig egy olyan fogamzásgátlót képez, amelynek használata során, a folyadékretencióval kapcsolatos tünetek megszünnek vagy minimálisra csökkennek.

 A drospirenon tehát új fejezetet nyithat a steroid-kutatás  történetében, melyet kezdetben inkább a fogamzásgátló-hatás biztosságára, később pedig   a mellékhatások csökkentésére irányuló törekvés jellemzett.

A progeszteront ill. a 17b-ösztradiolt a 30-as években identifikálták, de fogamzásgátlóként való alkalmazásuk gyenge biohasznosulásuk  miatt –nem terjedt el.                                                                                                               

1938-ban állították elő az ethinyl-ösztradiolt, amely a mai napig a fogamzásgátlók szinte kizárólagos ösztrogén-komponense.

Ezt követően a kutatások a gesztogén-komponens egyre kedvezőbb hatásspektrumának kialakítására koncentráltak.

Az I. és II. generációs,  erős gesztogén,  de androgén hatással is bíró NETA és levonorgestrel után állították előaz első antiandrogén-hatású gesztogént a cyproteron-acetátot.

A III. generációs gesztogéneket markáns gesztogén és alacsony androgenicitás jellemzi, ám antimineralokortikoid hatással nem rendelkeznek a drospirenon megjelenésével a 90-es években klinikai használatba kerül az első progeszteron-szerű gesztogén, amely már rendelkezik a progeszteron antimineralokortikoid-hatásával is és ezzel kompenzálni képes az ethinyl-ösztradiol folyadékvisszatartó hatását.

A drospirenon kémiailag is novum, hiszen a többi gesztogénnel ellentétben nem 19-nortesztoszteron vagy 17-OH progeszteron származék, hanem – egy aldoszteron-antagonista – a spironolacton analógja.

A drospirenon, a progeszteronhoz hasonlóan – a progeszteron-receptoron kívül   a szteroid-receptor szupercsalád többi tagjához is képes kötődni és azt aktiválni.

Receptor-kötési vizsgálatok szerint a drospirenon 5-ször, a progeszteron 10-szer erősebben kötődik a mineralokortikoid-receptorhoz, mint az aldoszteron, a drospirenon a progeszteron-receptorhoz szintén erősen, az ösztrogén-receptorhoz pedig egyáltalán nem kötődik. Glucocorticoid és antiglucocortikoid hatása nincs.

 

Drospirenon antiandrogén hatása jelentős:

A mineralokortikoid receptorok a szervezetben legnagyobb számban a vese-gyüjtőcsatornák epithelsejtjeiben találhatók az aldoszteron-érzékeny kortikális és belsővelő gyüjtőcsatorna-szakaszokon az  ethinyl-ösztradio  – az angiotenzinII – aldoszteron tengelyen keresztül stimulálja a basolaterális Na-pumpa működését és a luminális Na-csatorna vezetőképességét fokozva a Na- és víz reabszorpciót.

A drospirenon ezzel ellentétesen -blockolja a mineralokortikoid-receptorokat,csökkentve a Na-pumpa működését, ezzel összefüggésben a Na reabszorpcióját, fokozva a natriuresist és a diuresist.                                     

Milyen nagyságrendű ez a natriuresis?

A  ciklus 6. és 10.napja között már ovuláció-szuppressziót okozó napi 2 mg   drospirenon adása plus 84mmol kumulatív Na-exkréciót okozott a placebo-csoporthoz képest.

Ez napi 50mg progeszteron-injekció natriuretikus hatásával vagy egy enyhén Na-szegény diéta hatásával equivalens,  tehát megállapítható, hogy a drospirenon natriuretikus hatása fiziológiás nagyságrendű.

3 mg drospirenon, 30 ug ethinyl-ösztradiol összetételű fogamzásgátló készítmény kontraceptív hatása több tényezőből tevődik össze:

gátolja a hypothalamusz-hypophysis-ovarium-tengelyt, ezzel a gametogenesist és a szteroidogenesist.

a cervixben kedvezőtlen miliőt teremt a spermium-penetráció számára, csökkenti a méhkürt funkcióját, az endometriumon az antiproliferatív hatása pedig gátolja a beágyazódást.

A menstruációs folyamat  ill. a ciklus-kontroll szempontjából lényeges szerepe van az endometriális matrix-metalloproteázoknak

Egy tanulmány szerint endometrium sejt-kultúrában a drospirenon hozzáadása hasonló mértékben gátolta az MMP-1 felszabadulását, mint a progeszteron. A drospirenon megvonása pedig hasonló mértékben fokozta, az MMP-1 felszabadulását, mint a progeszteron megvonása.

A ciklus-kontroll  klinikumáról a következő előadásban fogunk részletesen hallani.

A drospirenon és az ethinyl-ösztradiol egymásra ill 3 fiziológiás mechanizmusra kifejtett kölcsönhatása: