A terhességi komplikációk patogenetikájáról – A nők egészségéről és betegségeiről a XXI. század elején c. könyv egyik fejezete
2022.01.27 Vissza a bloghoz

Szerzői jogok: Jelen írásos-anyag -a jogtulajdonos írásos jóváhagyása nélkül -sem egészében, sem részleteiben nem sokszorosítható vagy közölhető; semmilyen formában és értelemben, elektronikus vagy mechanikus módon, beleértve a nyilvános előadást vagy tanfolyamot, a hangoskönyvet, bármilyen internetes közlést vagy megosztást, a fénymásolást, a rögzítést, vagy az elektronikus információrögzítés bármely egyéb formáját.
Jogtulajdonos: dr Béres László

Egy fogamzóképes korú  nő reproduktív egészségének felmérése kapcsán fontos szempont, hogy minél szélesebb körben kerüljenek felismerésre azok az anyai okok és biológiai mechanizmusok, amelyek egy jövőbeni terhesség kedvező vagy kedvezőtlen kimenetelét meghatározzák. Kimutatták, hogy az infertilitás és a reproduktív zavarok (PCOS, endometriózis, adenomiózis, miómagöbök, pajzsmirigy diszfunkció és a D-vitamin-hiány) negatív hatást gyakorolnak a terhesség evolúciójára már a beágyazódás megindulásától kezdődően. Ezért már prekoncepcionálisan célszerű törekedni az optimális hormonális, metabolikus és inflammációs egyensúly elérésére, hogy a decidualizáció, az implantáció és a placentáció optimális miliőben mehessen végbe, így biztosítva a terhességi komplikációk kockázatának minimalizálását. A reprodukciós zavarok és az ismeretlen eredetű infertilitás hátterében gyakran hiperinflammációs állapot, hormonális aberráció, deciduális diszfunkció, vaszkuláris abnormalitás található, mely folyamatok molekuláris szignál-útjai szoros kölcsönhatásban vannak egymással, és amelyek végeredményben

közös mechanizmusokon keresztül befolyásolják a terhesség kimenetelét: emelik a vetélés, a koraszülés, a kis születési súly, a GDM, a lepényi patológiák és a terhesség indukálta magasvérnyomás kockázatát. Ezért a tünetek illetve a komplikációk összessége szindrómaként is felfogható, melynek kezelése és megelőzése jórészt az anya prekoncepcionális immun és endokrin státuszán alapul. Az endometrium, miometrium, cervix és a placenta lehet az az anatómiai egység, ahol az említett aberráns miliő elindíthatja a szülészeti komplikációk kialakulását.

A PCOS terhespatológiai jelentősége

PCOS-ben az endometrium aberráns miliője, illetve szuboptimális receptivitása meghatározó jelentőségű a kedvezőtlen terhességi kimenetel kockázatának fokozódásában.  A hiperandrogenizmus hatására nő az androgén-receptor (AR) és az ösztrogén-receptor (ER) expressziója és csökken a progeszteron-receptor (PR) kifejeződése, melynek következtében progeszteron-rezisztencia jön létre. Ebben a progeszteron-rezisztens állapotban csökken az endometrium strómális fibroblasztjainak decidualizációja és proinflammatórikus citokinprofil alakul ki. Emiatt jelentősen romlik a trofoblaszt-funkció, kiváltképp a spirális artériákat érintő endovaszkuláris trofoblaszt invázió, amely növeli a koraszülés, a kis születési súly és a terhesség-indukálta magasvérnyomás kialakulásának  rizikóját.

A PCOS-ben tapasztalható metabolikus diszfunkció is az endometrium hiperinflammációs állapotán keresztül rontja a trofoblasztok és a decidua közötti kölcsönhatást. Az inzulin-koncentráció emelkedése aktiválja fokozza a terhesség kedvezőtlen kimenetelének kockázatát.

Ahhoz, hogy az endometrium a blastociszta számára receptív legyen megfelelő progeszteron-hatás szükséges. Ha ez teljesül, akkor  a trofoblasztok „karmesterként” képesek irányítani az endometrium immunsejtjeit. Segítik kialakítani az anyai immuntoleranciát és azt a kedvező miliőt, amelyben egy intakt implantáció illetve placentáció végbe mehet. A trofoblasztok által szecernált speciális citokinek és a HLA-G hatására az anyai NK-sejtek nem támadják meg az alloimun trofoblasztokat, sőt természetbeni missziójuknak ellentmondva, még segítik is a trofoblasztok proliferációját, deciduális migrációját és invázióját, azaz a beágyazódást.

Normális decidualizáció folyamán az endometriumban lévő makrofágok az „eredeti” proinflammatorikus M1 státusz helyett anti-inflammatorikus M2 státuszba kerülnek és így részt tudnak venni a spirális artériák remodellingjében, melynek eredményeképpen egy kis nyomású és nagy áteresztőképességű ércsatorna jön létre. Az endometrium hiperinflammatorikus állapotában az endovaszkuláris trofoblasztok gátlódnak az endometrium-miometrium junkciós zóna szintjén és nem képesek bejutni a spirális artériák miometrális szakaszába, növelve ezzel a vaszkuláris rezisztenciát, ami a terhesség későbbi szakaszában koraszülés vagy preeklampszia klinikai képében manifesztálódhat. A PCOS-es nők placentájában a megváltozott inflammációs és hormonális miliő miatt megnő a 3β-OH dehidrogenáz és csökken a P450 aromatáz aktivitása, megemelve a lepényen belüli androgén képződést, amely összefügghet a lepény kisebb méretével, szabálytalanabb alakjával és csökkent denzitásával.  Ilyen esetben mikroszkóposan krónikus villitisz és intervillozitisz, deciduitisz és abnormális villus-fejlődés detektálható, melyek a magzattal szembeni csökkent anyai immuntolerancia miatt felerősödött alloimmun-válasz hisztológiai következményei és, amelyek gyakran észlelhetők koraszülésben és preeklampsziában. PCOS-ben  a metabolikus diszfunkció vaszkuláris diszfunkciót is okoz:   növekedik a lepény   vazokonstriktorokkal (tromboxán, endotelin) szembeni érzékenysége és  csökken  a NO vazodilatatív hatása. A súlyosabb terhességi hiperinzulinémia endothel-diszfunkciót, vazokonstrikciót, felszínesebb implantációt okoz, melyek hozzájárulnak a magzati növekedési restrikció patogenéziséhez.

Obezitásszal járó PCOS-ben a magasabb vércukor-szint illetve a zsírszövetből kiáramló telített zsírsavak szintén hiperinflammációs állapotot idéznek elő. A telített zsírsavak magasabb plazmakoncentrációja és a fokozott oxidatív stressz aktiválja a lepényben az inflammaszómákat, amelyek növelik az IL-1β proinflammatorikus citokin termelődését. Az IL-1B egyfelől fokozza az inzulin-receptor-szubsztrát (IRS) szerin-foszforilációját, amellyel lényegében inaktiválja a posztreceptoriális szignál-transzdukciót. Ez a lepény inzulinrezisztenciájához vezet és a lepényben meglévő aminosav-transzporterek down-regulációját okozza.  Csökken ezáltal a lepény tápanyagellátó képessége, ami fokozza a magzati növekedési restrikció veszélyét a terhesség későbbi szakaszában. Másfelől az IL-1B nagyon erős apoptotikus ágens és ez a hatás érvényesül a lepény felszínének anyai oldalát borító szinciciotrofoblasztokon is. Az elhalt, leváló részecskék csökkentik az utero-placentális perfúziót, ezáltal hipoxiát, endothel-diszfunkciót, trombózist okoznak, amelyek együttesen indítják be a preeklampsziához vezető molekuláris folyamatok kaszkádját.

Adenomiózis terhespatológiai jelentősége

Az adenomiózis és a terhességi komplikációk összefüggését vizsgáló, eddigi legnagyobb tanulmányban[1] a vetélési arány 24,4% volt szemben az általános 12%-os gyakorisággal.   Ezen belül kiugró volt a 16. hét feletti vetélések 10%-os aránya. A koraszülés gyakorisága 24,4% volt, amely duplája a populációs átlagnak. Az idő előtti burokrepedés aránya 4,6%, amely jelentősen magasabb, mint a Perinatális Adatbázisból számolt prevalencia (2,8%). Az adenomiózissal összefüggő preeklampszia incidenciája pedig megháromszorozódott (9,9%). A magzati növekedési restrikció előfordulása is magasabb, 11,8% volt, szemben az 5-10%-os populációs átlaggal. Nagyarányú volt az intrauterin infekció. Szeptikus abortusz és posztpartum tályogképződés miatt két alkalommal kényszerültek hiszterektómiára. Az infekciók hátterében valószínűleg az adenomiózisos gócon belüli decidualizáció és haemorrhagiás történések húzódhattak meg. Egy 2014-es áttekintés és metaanalízis[2] kimutatta, hogy az adenomiózis mellett végzett in vitro fertilizáció eseteiben csökken a terhességi arány (RR: 0,72), a vetélési arány viszont megduplázódik (RR: 2,12).

Az adenomiózis terhességre gyakorolt hatásának elemzésekor a legfontosabb kérdések, hogy az adenomiózis miképpen fokozza a terhességi komplikációk kockázatát, vannak-e kezelési és megelőzési lehetőségek, és hogy hogyan lehetne a kórképet még a gyermekvállalás előtt diagnosztizálni.

A klasszikus felfogással ellentétben, mely szerint az adenomiózis a premenopauza betegsége, az újabban felismerték, hogy az adenomiózis kialakulása jóval a premenopauza előtt, akár az adolescenciában elkezdődhet. Az esetek felében alhasi fájdalommal és hipermenorrhoeával vagy elhúzódó, abrázióra és gyógyszeres kezelésre sem nagyon reagáló rendellenes vérzéssel jelentkezik. A konzervatív kezelésre nem reagáló premenopauzás esetek definitív megoldása általában a hiszterektomia, és jellemzően az ezt követő szövettani vizsgálat deríti ki utólagosan, -gyakran incidentálisan- az adenomiózis diagnózisát.

 

A folyamat az endometrium-sejtek miometriumba történő migrációjával, inváziójával és perzisztációjával kezdődik, ahol ezek a sejtek tovább termelik hormonjaikat, pro-inflammatorikus citokinjeiket, eicosanoidjaikat, melyek aztán az endometriumba visszajutva, hátrányosan befolyásolják a decidualizációt, a receptivitást, az implantációt és a placentációt, illetve az alloimmun embrióval szembeni anyai immuntolerancia kialakulását. Mindezek infertilitáshoz vagy terhesség esetén I., II. vagy III. trimeszteri komplikációk kockázatának a fokozódásához vezethetnek.

Jó hír, hogy manapság lehetőség nyílik az adenomiózis korai (prekoncepcionális) diagnózisára, mert nagy előrehaladás történt az endometrium és a miometrium ultrahangos (és MRI) vizsgálata terén. A legszenzitívebb ultrahang vizsgálati jel a miometrium heterogenitása, a legspecifikusabb pedig a benne lévő kis cysták jelenléte. Jellemző még, hogy a lézió körvonala, alakja, kontúrja nem-definiált , továbbá a belső, legyező alakú akusztikus árnyékok és a megvastagodott, folytonosságát elvesztő junkcionális zóna (JZ) ábrázolódása.  A JZ megfelel a méhfal legbelső, körkörös simaizomrostokból álló rétegének.

Az adenomiózis kifejlődése a fundo-kornuális fúziós-zónában kezdődik, mert a JZ mechanikai terhelése itt a legnagyobb és a simaizomrostok kereszteződése miatt itt a legsérülékenyebb.  A keletkező mikrotraumák reparációs folyamatai során lokálisan ösztrogén szintetizálódik, amely hiperperisztaltikát idéz elő és, amely hosszabbtávon az uterus auto-traumatizációjához vezet. Ennek során a JZ diszrupciója illetve a szubendometrális dehiscentiák képződése és az endometrium desquamálódása figyelhető meg, melyek következtében mintegy megnyílik az út a bazális endometrium-sejtek miometrális infiltrációja számára.

A méhenbelüli lokális hyperösztrogenizmus úgy alakul ki, hogy a szöveti traumatizáció aktiválja a JZ inflammációs védelmi rendszerét. Ennek nyomán a felszabaduló citokinek aktiválják a COX-2 enzimet, és a keletkező PGE2 aktiválja a szteroidogenézist és az aromatáz enzimet, melyek következményeként megindul a helyi ösztradiol termelés. A képződő ösztradiol fokozni fogja a prosztaglandin-szintézist, amely az inflammációs választ tovább fokozva egy reverberációs körfolyamatot indít be, melynek egy extrém mértékben fokozott  méhenbelüli ösztrogén-szint és inflammációs állapot lesz a végeredménye.

Adenomiózisos uterus hiper- és diszperisztaltikája gátolja a JZ egy nagyon fontos speciális funkcióját, mégpedig a tubák felé irányított spermium transzportot, ami funkcionális uterinális sterilitáshoz vezet.

Az adenomiózisos uterus lokális hiperösztrogenizmusa progeszteron-rezisztenciát is okoz, amely még inkább teret enged a pro-inflammatorikus citokin-expresszió fokozódásának, amely az endometrium-receptivitás, az immuntolerancia, az implantáció és a placentáció gátlásán keresztül vezet a kedvezőtlen terhességi kimenetel rizikójának fokozódásához, nevezetesen vetéléshez, koraszüléshez, a magzat kis születési súlyához, anyai preeklampsziához, lepényi patológiákhoz.  

Az adenomiózis prekoncepcionális kezelése nem megoldott. Egy japán tanulmány szerint[3] adenomiózis mellett IVF-fel és ovuláció-indukciós-kezeléssel fogant terhességek aránya nem különbözött jelentősen, melyből az következhet, hogy az infertilis adenomiózisos nők menedzsmentjében az elsővonalbeli kezelés nem szükségképpen az IVF. A vizsgálatban 85-en kaptak gyógyszeres előkezelést (GnRH, progesztogén , Danazol) és 89-en estek át konzervatív sebészi beavatkozáson, a komplett excíziótól a citoreduktív műtétekig, de a terhességi és a vetélési arány nem különbözött markánsan az előkezelést nem kapók eredményeitől. Amikor a pácienseket fokális és diffúz adenomiózisos csoportba osztották, a gyógyszeres és a sebészi előkezelés egyik típusban sem javította a terhességi arányt, viszont a fokális adenomiózis miatt műtöttek között nem fordult elő vetélés. Bár az ovárium stimuláció előtt alkalmazott előkezelésekkel kapcsolatos vita még nincs lezárva, számos esettanulmány számol be nagy rizikójú adenomiózisos esetek hormonális vagy sebészi előkezeléséről és az azt követő terhességek sikeres kiviseléséről. A közeljövőben várható az uterus hormonális és inflammatorikus folyamatainak, humán reprodukcióban betöltött szerepének felértékelődése, továbbá a gyógyszeres, illetve sebészi előkezelés megfontolásának gyakoribbá válása, amely azt a célt szolgálná, hogy adenomiózis mellett is az asszisztált reprodukciós beavatkozások  hatékonyabbak legyenek és a reproduktív teljesítmény kedvezőbbé váljon.

D-vitamin hiány

A D-vitamin a progeszteronéhoz hasonló immunmoduláns hatásokkal rendelkezik. D-vitamin hiányban egy aberráns Th1-Th2 immun-profil jön létre: a pro-inflammatorikus Th1 citokin-szintek túlzottan megemelkednek, a Th2 anti-inflammatorikus citokin-termelés pedig nem fokozódik ennek megfelelően és ez a szervezet inflammációjának fokozódásához vezet, amely az endometrium immun-státuszára is hatva, rontja a trofoblaszt-funkciót. D-vitamin hiányban az NK-sejtek alloimun-reakciója is erősödik a trofoblasztokkal szemben, továbbá az apai antigéneket maszkírozó aszimmetrikus antitestek termelése csökken, amely az immuntoleranciát szintén nagymértékben rontja. Így aztán a D-vitamin hiánnyal összefüggő hormonális és metabolikus zavar, illetve hiperinflammatorikus állapot, a már többször említett faktorokon és egymásba fonódó, közös mechanizmusokon keresztül hozza létre azt az endometrális-placentális aberráns miliőt, amely kiindulópontja lehet a vetélés, koraszülés, gesztációs diabétesz, kis születési súly és preeklampszia kifejlődésének.

IVF hatása a terhességi komplikációkra

IVF segítségével fogant terhességek hátterében, ugyanazok a hormonális, metabolikus és inflammatorikus folyamatok találhatók, mint a már említett reprodukciós zavarokban. Megfigyelték, hogy IVF után kifejlődött placentában alacsonyabb az ösztriol szintje és magasabb a szteroidokat metabolizáló enzimek (UDP-glukuroniltranszferáz és szulfotranszferáz) aktivitása, ami felgyorsítja a szteroidok clearancé-t , fokozva a magzati növekedési restrikció kialakulásának rizikóját. Az ovulációindukcióval járó hormonális hatások tovább perzisztálnak a peri-implantációs és korai placentációs periódusban, ami rontja a trofoblaszt-funkciót és növeli a későbbi komplikációk rizikóját. Egér modellekben IVF után a tápanyag transzporterek (aminosav transporter A, GLUT3, Ca, Fe, thiamin) is down-reguláltak voltak, melyre válaszul a lepények gyakran kompenzatórikusan megnagyobbodtak és szerencsésebb esetben a magzat normálisan fejlődött. Ha azonban a megnagyobbodás nem volt kielégítő mértékű, az a magzat növekedési restrikcióját vonta maga után.  Ezekben a lepényekben alacsonyabb volt az ér-endoteliális növekedési faktor (VEGF) szintje is, mely miatt csökkent a vaszkuláris fejlődés és a lepényi funkció, amely szintén növelte a koraszülés és a növekedési restrikció rizikóját. Ezeket a funkció-csökkenéseket részben magyarázhatja a méhűri beavatkozás gén-repressziót okozó hatása.  Egér-modelleken igazolták, hogy az embrió-transzfer (ET) epigenetikailag csökkenti a gén-expressziót, akár a transzkriptom 6%-ára. Másrészt triggereli olyan inflammatorikus és apoptotikus gének expresszióját, amelyek döntő fontosságúak a koraszülés, kis születési súly és a gyermekgyógyászati imprinting betegségek gyakoriságának emelkedésében.

Az elmondottakból következik, hogy az említett reproduktív zavarokban szenvedő, illetve az in vitro ferilizáción keresztülment nőket magas rizikójúaknak kell tekintenünk a terhességi komplikációk szempontjából. Fontos tehát, a reprodukciós zavarokkal összefüggő szülészeti komplikációk patogenetikájának mind mélyebb megértése, hogy aztán lehetőség nyílhasson új terápiák kifejlesztésére. Nagy szükség lenne továbbá új, bizonyítékokon alapuló prekoncepcionális és prenatális ajánlások kidolgozására, annak érdekében, hogy megfelelő tanácsokkal tudjuk ellátni a gyermekvállalási szándékú nőket és hogy még éberebbé váljunk az anyai magas rizikójú állapotok iránt és már terhesség előtt kiszűrhessük és eliminálhassuk a kedvezőtlen terhességi kimenetel rizikófaktorait, hogy javulást lehessen elérni a régóta stagnáló perinatális morbiditási és mortalitási eredményekben.

[1] Tamura H, Kishi H, Kitade M: Complications and outcomes of pregnant women with adenomyosis in Japan. Reprod Med Biol. 2017 Aug 21;16(4):330-336

[2] Vercellini P, Consonni D, Dridi D: Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis Hum Reprod 2014, 29 (5): 964-977.

[3] Tamura H1, Kishi H2, Kitade M3. Clinical outcomes of infertility treatment for women with adenomyosis in Japan. Reprod Med Biol. 2017 May 16; 16(3):276-282