A PCOS kezelése fertilis korban
2018.10.05 Vissza a bloghoz

Fertiliskorú PCO-s nőknél a terápiás cél – gyermekvállalási szándéktól függően- az infertilitás kezelése, a vérzési rendellenességek normalizálása, a klinikai hiperandrogenizmus enyhítése és az endometrium védelmének biztosítása. PCOS-ok szubfertilitása nem csak diszovulációt jelent, hanem rosszabb petesejt minőséget, csökkent endometrium-receptivitást és az implantáció/placentáció zavarát is, amelyek hatással lehetnek a terhesség további evolúciójára és kimenetelére.
Egy 2016-os meta-analízis szerint, PCOS-ben majdnem megháromszorozódik a vetélés, a terhességi cukorbetegség, a preeclampsia és a terhesség-indukálta hipertonia kockázata, továbbá 52%-kal emelkedik a koraszülés és 25%-kal a császármetszés gyakorisága.
A kórképre való hajlam tovább is adódik in utero, az anyai metabolikus és gyulladásos szubsztanciák transzplacentális transzmissziójával és a magzat szteroid- és inzulin-anyagcseréjének epigenetikai átprogramozódásával.
Mindezekből következik, hogy a PCOS nő terhesség előtti hormonális és metabolikus felkészítése fontos részét képezi a PCO-val kapcsolatos prevenciós stratégiának.
Ennek egyik legtermészetesebb első vonalbeli kezelése az életmód változtatás, amely több mozgást és megfelelő étrendet takar. Mindazonáltal az optimális mozgás- és táplálkozási formát még nem sikerült megtalálni.
Viszont prekoncepcionálisan már 5%-os testsúlycsökkenés is szignifikánsan megemeli az ovulációs és a terhességi rátát, javítja az inzulin szenzitivitást és az életminőséget.
Anthropometriás, metabolikus és reproduktív kimenetel szempontjából leghatékonyabb a mértékletes étkezés, az anti-inflammatorikus omega-3 zsírsavak, polifenolok, lassú felszívódású szénhidrátok és az immunmoduláns D vitamin megfelelő bevitele és olyan táplálék-kiegészítők használata, mint a myo-inozitol.
Myo-inozitol szupplementáció PCOS-ben
A myo-inozitol szupplementáció az inzulin-receptor foszfatidil-inozitol szignál-transzdukciós rendszerét támogatja. Ezzel csökkenti a hiperinzulinizmust, a diszlipidémiát, az androgén-termelést és csökkenti a hypophysis gonadotrop sejtjeinek GnRH érzékenységét is.
Genazzani AD et al.: Myo-inositol modulates insulin and luteinizing hormone secretion in normal weight patients with polycystic ovary syndrome . J Obstet Gynecol Res 2014;40:1353-1360.
Egy 12 hetes vizsgálatban 69%-kal emelte az ovulációs rátát. IVF során pedig javult az embrió minőség, az implantációs és terhességi ráta.
Myo-inositol therapy for poor-responders during IVF: a prospective controlled observational trial.
Caprio F, D’Eufemia MD, Trotta C. J Ovarian Res. 2015 Jun 12;8:37. .

PCOS-ban az anovulatórikus infertilitás első vonalbeli gyógyszere a clomifén-citrát (CC).
Kompetitív módon gátolja a hipotalamusz ösztrogén-receptorait és a negatív feedback kiesése miatt emelkedő FSH, beindítja a tüszőérést.
A clomifen-citráttal PCOS-ben a ciklusok 70-85%-ában lehetett ovulációt igazolni, a kumulatív terhességi ráta fél éves időszakra vonatkozóan 56% volt, az élveszületési arány pedig 23% volt.
Hiperstimulációs szindróma ritka és a többes terhesség kockázata is csak 6%.

A metformint kezdetben ovuláció indukció céljából ajánlották obez PCOS nőknek, mert mint inzulinszenzitizátor csökkenti az inzulin- és az androgén-szintet és ezzel kedvező hatást fejt ki a follikuláris mikro-miliőre.
Jelenleg evidenciák vannak arra nézve, hogy a metformin nem emeli az élveszületési arányt, ezért nem tekinthető az ovuláció-indukció első vonalbeli szerének.
Mindamellett speciális esetekben, mint csökkent glukóz toleranciában, vagy obesitassal összefüggő clomifén-rezisztenciában, életmódváltással vagy más ovulációindukciós ágenssel együtt megkísérelhető az alkalmazása, mert előnyös hatása van a reproduktív működésre.
Sokakban felmerül a PCOS terhesek metformin kezelése, tekintettel a terhességi komplikációk PCOS-ben tapasztalt fokozott kockázatára. Az ez irányú kutatások eredményei rendkívül ígéretesek, ugyanis a korai terhességi veszteség, a terhességi cukorbetegség, a pre-eclampsia és a koraszülés gyakoriságának nagyarányú csökkenését mutatják,
jelentős anyai mellékhatások és major fejlődési rendellenességek számának növekedése nélkül.
A bíztató kutatási eredmények ellenére a metformin terhességben jelenleg nem alkalmazható.
Aromatáz-inhibitorok
Egyre több adat szól amellett, hogy az aromatáz-inhibitorok hatékonyak lehetnek PCOS-es nők ovuláció-indukciós kezelését illetően.
A letrozol gátolja az androgének ösztrogénné történő konverzióját, és ez –a clomifénhez hasonlóan- gyengíti az endogén ösztrogének negatív feedbackjét.
Egy randomizált klinikai vizsgálatban a letrozol csoportban magasabb volt a kumulatív élveszületési arány (27,5%), mint a clomifén csoportban (19,1%, p=0,007). Viszont nem volt különbség a vetélés, a többes terhesség és a kongenitális malformációk tekintetében. Ezért egyes szerzők a letrozolt a clomifén-citrát elé helyezik az infertilitás-kezelések rangsorában, bár a teratogenicitással kapcsolatos aggodalmakat eddig még nem sikerült eloszlatni.
Exogén gonadotropinok
PCOS nők ovuláció indukciójának második-vonalbeli szerei az exogén gonadotropinok, különösen kisdózisban (37,5NE FSH), amely step-down vagy step-up protokoll mellett is biztonságosan alkalmazható. Kisdózis mellett csökken a többes terhesség rizikója és kedvezőbb a multifollikuláris tüszőérés miatti megszakítási ráta is a konvencionális dózisokhoz képest.
White DM, Polson DW, Kiddy D. nduction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3821-4
Egy meta-analízis szerint a kisdózisú FSH-hoz adott metformin tovább javította a kezelés hatékonyságát, a terhességi és az élveszületési arány növelésével.
PalombaS, Falbo A, La Sala GB. Metformin and gonadotropins for ovulation induction in patiens with polycystic ovary syndrome: a systematic review with meta-analysis of randomized conrolled trials. Reprod Biol Endocrinol 2014;12-3

A laparoszkópiás ovárium-diatermia szintén második vonalbeli kezelésnek tekintendő és olyan clomifén-rezisztens PCOS nők számára jelent alternatívát, akik az kisdózisú FSH igényelte intenzív monitoringot valamilyen ok folytán nem képesek követni. Az eljárás során az androgén-koncentráció lokális csökkentésével a PCOS nők 50%-ánál javul a menstruációs ciklus és az ovulációs ráta; az élveszületési arány pedig a kisdózisú FSH-éhoz közelít.
A beavatkozással kapcsolatban leggyakrabban megfogalmazott aggály az adhéziók kialakulására és az ovariális rezerv csökkentésére vonatkozik.
Siristatidis CS, Vrachnis N, Creatsa M. In vitro maturation in subfertile women with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD006606Farquhar C, Lilford RJ, Joribanks J. Laparoscopic ’drilling’ by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD001122
Harmadik vonalbeli kezelés: IVF
Az IVF azok számára javasolt, akik nem reagáltak megfelelően az ovulációindukció második vonalbeli kezeléseire, de praktikus választás idősebb PCOS nők számára is.
Korlátozható általa a többes terhesség rizikója, viszont a hiperstimulációs szindróma veszélye jelentősen megnő PCOS-ben.
A metformin adjuváns adása, bár IVF során nem növeli az élveszületési arányt, viszont bizonyítottan csökkenti a hyperstimuláció kockázatát.
A hyperstimuláció rizikója csökkenthető még GnRH antagonistákkal (OR: 0,36) továbbá a petesejt in vitro maturációjával (IVM).
Fontos szempont még az IVF előtti testsúlycsökkentés, mert az obesitas kedvezőtlenül befolyásolja élveszületési rátát.

Gyermekvállalási szándék hiányában, a vérzési abnormalitások, az oligomenorrhoea első vonalbeli gyógyszeres kezelése a szájon át szedhető kombinált fogamzásgátló tabletták (COC).
Bár túlsúlyos PCOS nőknél a testsúlycsökkentése javítja a menstruációs ciklust és visszaállíthatja az ovulációt is, a páciensek többségének szüksége van a gyógyszeres kezelésre, mert ez garantálja a ciklus rendezését és a fogamzásgátlást, továbbá védi az endometriumot az ösztrogén proliferatív hatásától és az onkológiai szövődményektől.
Konszenzus van arra nézve, hogy az egyes COC készítmények között nincs hatékonyságbeli különbség és az előnyök felülmúlják a vénás thromboembolia és a kedvezőtlen metabolikus hatások kockázatát.
Figyelembe kell venni azonban, hogy a PCOS nők thromboembolia rizikója 1,5-szerese a kontrollokénak és a fogamzásgátlók ezt csak tovább növelik több, mint a duplájára.
A thromboembolia kockázatát, mindkét komponens növeli, azonban a gesztagének, típusuktól függően különböző mértékben.
A III. generációs antiandrogén gesztagének, mint a gesztodén, a dezogesztrel vagy a drospirenon 2-szer gyakrabban idéznek elő vérrögképződést, mint a nagyobb androgenicitású 1. és 2. generációs noretiszteron és levonorgesztrel.
Bird ST. Risk of venous thromboembolism in women with polycystic ovary syndrome: a population-based matched cohort analysis. CMAJ. 2013 Feb 5;185(2):E115-20.

Egyes gesztagénekben az androgenicitás és a VTE rizikó különböző mértékben van jelen, ezért ennek és a PCOS fenotípusának figyelembe vételével — növelhető a kezelés hatékonysága és biztonsága.

A tartós COC használat metabolikus hatásai nem kellően tisztázottak PCOS-ben.
Egy 35 tanulmányból álló meta-analízis kimutatta, hogy az OC-k használata PCOS-ben nem emeli az éhomi vércukor-szintet és az inzulinrezisztenciát, Halperin IJ The association between the combined oral contraceptive pill and insulin resistance, dysglycemia and dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysisof observational studies. Hum Reprod 2011;26:191-201
viszont emeli az LDL, az összkoleszterin és a trigliceridek szintet és csökkenti a HDL koncentrációt, bár egy prospektív kohorsz vizsgálat nem állapított meg jelentős diszlipidémiás hatást. Harmanci, A., Cinar, N., Bayraktar, M., et al.: Oral contraceptive plus antiandrogen therapy and cardiometabolic risk in polycystic ovary syndrome. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 2013, 78(1), 120–125.
Több szerző a kedvezőtlen metabolikus hatások neutralizálásaként az OC szedés életmódváltással történő kombinálását ajánlja.
Az ösztrogén komponenssel szembeni kardiovaszkuláris kontraindikáció esetén a csak-gesztagént tartalmazó, szájon át szedhető tabletta vagy LNG-t tartalmazó méhenbelüli eszköz javasolható, bár az utóbbiaknál gyakoribbak a köztes vérzések.
Gesztagének ciklikus alkalmazása szintén egy lehetséges alternatíva azok számára, akik nem igényelnek fogamzásgátlást.

Klinikai hyperandrogenizmus
A hyperandrogenizmus klinikai manifesztációi gyakran forrásai stressznek és szorongásnak PCO-ban.
A hirsutismus hatékony kezelését kozmetológiai eljárások (a borotválás, gyantázás hidrogénezés vagy a hosszútávú szőrtelenítést jelentő lézeres fotoepilálás) és anti-androgén kezelések kombinációi biztosítják.
Az enyhe vagy mérsékelt hirzutizmus első vonalbeli szerei a kombinált fogamzásgátlók, amelyek egyrészt szupresszálják az LH-szekréciót, ezáltal az ovariális androgén-túlsúlyt, másrészt csökkentik a szőrszál matrixsejtjeire kifejtett androgén hatást az SHBG növelésével illetve az androgén receptorok kompetitív gátlásával.

Súlyosabb hirsutismusban (16-os Ferriman-Gallwey score-tól felfelé) vagy a fogamzásgátló féléves nem-kielégítő eredményű alkalmazását követően, speciális anti-androgén javasolt.
Ennek legfőbb képviselője a cyproteron-acetát, melynek anti-androgén hatása 2,5-3-szor erősebb a dienogest ill. a drospirenon hatásánál.
Tromboembóliás (VTE) rizikója megegyezik III. generációs gesztagénekével
Magyarországon csak anti-androgénként írhatók fel, fogamzásgátlóként nem.
USA-ban viszont nem kapott engedélyt onkológiai dózisban tapasztalt hepatotoxicitása miatt.

Off-label írható antiandrogének a spironolakton, a finasterid és a flutamid
A spironolacton egy antiandrogén tulajdonságokkal rendelkező mineralokortikoid antagonista. Hatását az androgén receptorok kompetitív gátlásával éri el
A finasterid az 5α-reduktáz gátlásával blokkolja a tesztoszteron dihidrotesztoszteronná alakulását. Napi 5mg-os dózisa, az etinyl-ösztradiol-cyproteron terápia hatékonyságával megegyezően csökkenti a hirsutismust, mellékhatások nélkül.
Beigi, A., Sobhi, A., Zarrinkoub, F.: Finasteride versus cyproterone acetate-estrogen regimens in the treatment of hirsutism. Int. J. Gynecol. Obstet., 2004, 87(1), 29–33.
A flutamid használatát az Endocrine Society nem javasolja dózis-dependens májkárosító hatása miatt.
Antiandrogének mellett garantálni kell a fogamzásgátlást, mert fennáll a fiú magzatok feminizálódásának veszélye.

PCOS kezelése adolescentiában

Adolescentiában szigorúbb diagnosztikai kritériumok határozzák meg a kezelés indikációját, másfelől akár halasztott diagnózis esetében is javasolják a tüneti kezelés és a követés elkezdését, mert ez javíthatja a PCOS lefolyását.
Nem ajánlják kritériumnak a petefészek PCO morfológiáját, mert adolescenseknél felesleges kezeléseket generálhat.
A fő kérdés, hogy az adolescentiában elkezdett inzulinszenzitizátorok hosszútávú alkalmazása mennyire biztonságos és milyen hatással van a jövőbeni ko-morbiditásokra. A korai kezelésnek sok előnye van: az első vonalban, az életmódváltás ekkor még sokkal hatékonyabb, mert a fiatalabb adolescensek fogékonyabbak rá

A menses-zavar és hirsutizmus korai kezelése COC-vel javítja az életminőséget és az önképet, az obesitas, a diszglikemia és diszlipidemia korai metformin-kezelése pedig módosítja a PCOS progresszióját.
Egy felmérés szerint a gyermekendokrinológusok 30%-a tekinti a metformint az adolescens PCOS-ok megfelelő gyógyszerének, és 68%-a, ha obesitas is jelen van.
Adolescens PCOS-ok komplex és hosszútávú menedzselését egy olyan multidiszciplináris teamnek kell végezni, amelyben a korcsoport sajátosságait jól ismerő endokrinológus, nőgyógyász, bőrgyógyász, pszichológus és táplálkozástudományi szakember tud hatékonyan és konszenzuálisan együttműködni.

  Szerző: dr Béres László