A PCOS gyakorlati szempontjai-A nők egészségéről és betegségeiről a XXI. század elején c. könyv egyik fejezete
2022.01.27 Vissza a bloghoz

Szerzői jogok: Jelen írásos-anyag -a jogtulajdonos írásos jóváhagyása nélkül -sem egészében, sem részleteiben nem sokszorosítható vagy közölhető; semmilyen formában és értelemben, elektronikus vagy mechanikus módon, beleértve a nyilvános előadást vagy tanfolyamot, a hangoskönyvet, bármilyen internetes közlést vagy megosztást, a fénymásolást, a rögzítést, vagy az elektronikus információrögzítés bármely egyéb formáját.
Jogtulajdonos: dr Béres László

 

Fertilis korú, policisztás ovárium szindrómás (PCOS) nőknél a terápiás cél – gyermekvállalási szándéktól függően – az infertilitás kezelése, a vérzési rendellenességek normalizálása, a klinikai hiperandrogenizmus enyhítése és az endometrium védelmének biztosítása. PCOS-es nők szubfertilitása nem csak diszovulációt jelent, hanem rosszabb petesejt minőséget, csökkent endometrium-receptivitást és az implantáció/placentáció zavarát is, amelyek hatással lehetnek a terhesség további evolúciójára és kimenetelére.
Egy 2016-os meta-analízis szerint PCOS-ben majdnem megháromszorozódik a vetélés, a terhességi cukorbetegség, a preeclampsia és a terhesség-indukálta hipertónia kockázata, továbbá 52%-kal emelkedik a koraszülés és 25%-kal a császármetszés gyakorisága. A kórképre való hajlam tovább is adódik in utero, az anyai metabolikus és gyulladásos szubsztanciák transzplacentális transzmissziójával és a magzat szteroid- és inzulin-anyagcseréjének epigenetikai átprogramozódásával.Mindezekből következik, hogy a PCOS-es nő terhesség előtti hormonális és metabolikus fel készítése fontos részét képezi a PCOS-sel kapcsolatos prevenciós stratégiának. Ennek egyik
„legtermészetesebb” első vonalbeli kezelése az életmód változtatás,
amely több mozgást és megfelelő mennyiségű és minőségű étrendet takar . Mindazonáltal az optimális mozgás- és táplálkozási formát még nem sikerült megtalálni. Ezzel szemben prekoncepcionálisan már 5%-os testsúlycsökkenés is szignifikánsan megemeli az ovulációs és a terhességi rátát, javítja az inzulin szenzitivitást és az életminőséget. Antropometriás, metabolikus és reproduktív kimenetel szempontjából leghatékonyabb a mértékletes étkezés, az anti-inflammatorikus omega-3 zsírsavak, polifenolok, lassú felszívódású szénhidrátok és az immunmoduláns D vitamin megfelelő bevitele, és olyan táplálék-kiegészítők használata, mint a myo-inozitol .

Myo-inozitol szupplementáció PCOS-ben
A myo-inozitol szupplementáció az inzulin-receptor foszfatidil-inozitol szignál-transzdukciós rendszerét támogatja. Ezzel csökkenti a hiperinzulinizmust, a diszlipidémiát, az androgén-termelést és csökkenti a hipofízis gonadotrop-sejtjeinek GnRH-érzékenységét is .A myo-inozitol használata egy 12 hetes vizsgálatban 69%-kal emelte az ovulációs rátát. IVF során pedig javult az embrió-minőség, az implantációs és terhességi ráta .

PCOS-ben az anovulációs infertilitás első vonalbeli gyógyszere a clomifén-citrát (CC).
Kompetitív módon gátolja a hipotalamusz ösztrogén-receptorait és ily módon a negatív feedback kiesése miatt emelkedő FSH beindítja a tüszőérést. A clomifen-citráttal PCOS-ben a ciklusok 70-85%-ában lehetett ovulációt igazolni, a kumulatív terhességi ráta fél éves időszakra vonatkozóan 56%, az élveszületési arány pedig 23%volt. Hiperstimulációs szindróma ritka és a többes terhesség kockázata is csak 6% .

Metformin
A metformint kezdetben ovulációindukció céljából ajánlották obez PCOS-es nőknek, mert inzulinszenzitizátorként csökkenti az inzulin- és az androgén-szintet és ezzel kedvező hatást fejt ki a follikuláris mikromiliőre. Jelenleg evidenciák vannak arra nézve, hogy a metformin önmagában nem emeli az élveszületési arányt, ezért nem tekinthető az ovuláció-indukció
első vonalbeli szerének. Mindemellett speciális esetekben, például csökkent glukóz toleranciában vagy obezitásszal összefüggő clomifén-rezisztenciában, életmódváltással vagy más ovulációindukciós ágenssel együtt megkísérelhető az alkalmazása, mert előnyös hatása van a reproduktív működésre.
Sokakban felmerül a PCOS-es terhesek metformin kezelése, tekintettel a terhességi komplikációk PCOS-ben tapasztalt fokozott kockázatára. Az ezt célzó kutatások eredményei rendkívül ígéretesek, ugyanis a korai terhességi veszteség, a terhességi cukorbetegség, a pre-eklampszia és a koraszülés gyakoriságának nagyarányú csökkenését mutatják,
jelentős anyai mellékhatások és major fejlődési rendellenességek számának növekedése nélkül . A bíztató kutatási eredmények ellenére a metformin terhességben jelenleg nem alkalmazható.

Aromatáz-inhibitorok
Egyre több adat szól amellett, hogy az aromatáz-inhibitorok hatékonyak lehetnek PCOS-es nők ovulációindukciós kezelése során. A letrozol gátolja az androgének ösztrogénné történő konverzióját, és ez a clomifénhez hasonlóan, gyengíti az endogén ösztrogének negatív feedbackjét. Egy randomizált klinikai vizsgálatban a letrozol-csoportban magasabb volt a kumulatív élveszületési arány (27,5%), mint a clomifén-csoportban (19,1%, p=0,007). Nem volt különbség viszont a vetélés, a többesterhesség és a kongenitális malformációk tekintetében. Ezért egyes szerzők a letrozolt a clomifén-citrát elé helyezik az infertilitás-kezelések rangsorában , bár a teratogenicitással kapcsolatos aggodalmakat eddig még nem sikerült maradéktalanul eloszlatni.

Exogén gonadotropinok
A PCOS-es nők ovulációindukciójának második vonalbeli szerei az exogén gonadotropinok, különösen kis dózisban (37,5 NE FSH), amelyek step-down vagy step-up protokoll mellett is biztonságosan alkalmazhatók. A kis dózis mellett csökken a többes terhesség rizikója és kedvezőbb a multifollikuláris tüszőérés miatti megszakítási ráta is a konvencionális dózisokhoz képest . Egy meta-analízis szerint a kis dózisú FSH-hoz adott metformin tovább javította a kezelés hatékonyságát, a terhességi és az élveszületési arány növelésével.

Laparoszkópiás ovárium-diatermiás kezelés (drilling)
Szintén második vonalbeli kezelésnek tekintendő és olyan clomifén-rezisztens PCOS nők számára jelent alternatívát, akik a kisdózisú FSH igényelte intenzív monitoringot valamilyen ok folytán nem képesek követni. Az eljárás során az androgén-koncentráció lokális csökkentésével a PCOS-es nők 50%-ánál javul a menstruációs ciklus, az ovulációs ráta és az élveszületési arány a kisdózisú FSH-éhoz közelít. A beavatkozással kapcsolatban leggyakrabban megfogalmazott aggály az adhéziók kialakulására és a petefészek rezerv-kapacitásának csökkenésére vonatkozik .

Harmadik vonalbeli kezelés: IVF-ET, ICSI
Az IVF azok számára javasolt, akik nem reagáltak megfelelően az ovuláció indukció második vonalbeli kezeléseire, de praktikus választás lehet idősebb PCOS-es nők számára is.
Korlátozható általa a többesterhesség rizikója, viszont a hiperstimulációs szindróma veszélye jelentősen megnövekszik PCOS-ben. A metformin adjuváns adása, bár IVF során nem növeli az élveszületési arányt, bizonyítottan csökkenti a hiperstimuláció kockázatát. Ez csökkenthető még GnRH-antagonisták alkalmazásával (OR: 0,36), továbbá a petesejt in vitro maturációjával (IVM).Fontos szempont a túlsúlyosok IVF-ET előtti 5-10%-os testsúlycsökkentése, mert az obezitás kedvezőtlenül befolyásolja az élveszületési rátát .

Szájon át szedhető kombinált fogamzásgátlók
Gyermekvállalási szándék hiányában a vérzési abnormalitások, az oligomenorrhoea első-vonalbeli gyógyszeres kezelése a szájon át szedhető kombinált fogamzásgátló tabletták
(combined oral contraceptives, COC).
Bár a túlsúlyos, PCOS-es nők testsúlycsökkentése javítja a menstruációs ciklust és visszaállíthatja az ovulációt is, a páciensek többségének szüksége van a gyógyszeres kezelésre, mert ez garantálja a ciklus rendezését és a fogamzásgátlást, továbbá védi az endometriumot az ösztrogén proliferatív hatásától és az onkológiai szövődményektől. Konszenzus van arra nézve, hogy az egyes COC készítmények között nincs hatékonyságbeli különbség, és az előnyök felülmúlják a vénás tromboembólia és a kedvezőtlen metabolikus hatások kockázatát. Figyelembe kell venni azonban, hogy a PCOS-es nők tromboembólia rizikója 1,5-szerese a kontrollokénak és a fogamzásgátlók ezt csak tovább növelik több, mint a duplájára. A tromboembólia kockázatát mindkét komponens növeli, azonban a gesztagének, típusuktól függően különböző mértékben.
A III. generációs antiandrogén gesztagének, mint a gesztodén, a dezogesztrel vagy a drospirenon, kétszer gyakrabban idéznek elő vérrögképződést, mint a nagyobb androgenicitású I. és II. generációs noretiszteron és levonorgesztrel . Egyes gesztagénekben az androgenicitás és a vénás tromboembólia (VTE) rizikó különböző mértékben van jelen, ezért ennek és a PCOS fenotípusának figyelembe vételével növelhető a kezelés hatékonysága és biztonsága.

A tartós COC használat metabolikus hatásai PCOS-ben nem kellően tisztázottak.
Egy 35 tanulmányból álló meta-analízis kimutatta, hogy a COC-ék használata PCOS-ben nem emeli az éhomi vércukor-szintet és az inzulinrezisztenciát , viszont emeli az LDL-, az összkoleszterin- és a triglicerid-szintet és csökkenti a HDL koncentrációt, bár egy prospektív kohorsz-vizsgálat nem állapított meg jelentős diszlipidémiás hatást . Több szerző a kedvezőtlen metabolikus hatások neutralizálásaként a COC szedés életmódváltással történő kombinálását ajánlja.
Az ösztrogén-komponenssel szembeni kardiovaszkuláris kontraindikáció esetén a csak gesztagént tartalmazó, szájon át szedhető tabletta vagy levonorgesztrelt (LNG) tartalmazó méhenbelüli eszköz javasolható, bár az utóbbiaknál gyakoribbak a köztes vérzések.Gesztagének ciklikus alkalmazása szintén egy lehetséges alternatíva azok számára, akik nem igényelnek fogamzásgátlást.

Klinikai hiperandrogenizmus
A hiperandrogenizmus klinikai manifesztációi gyakran képezik stressz és szorongás forrását PCOS-ben. A hirzutizmus hatékony kezelését a kozmetológiai eljárások (borotválás, gyantázás hidrogénezés, vagy végleges szőrtelenítést biztosító lézeres fotoepilálás) és az antiandrogén kezelések kombinációi biztosítják. Az enyhe vagy mérsékelt hirzutizmus első vonalbeli szerei a szájon át szedhető kombinált fogamzásgátlók, amelyek egyrészt szuprimálják az LH-szekréciót, ezáltal az ovariális androgén-túlsúlyt, másrészt az SHBG növelésével, illetve az androgén receptorok kompetitív gátlásával csökkentik a szőrszál matrix-sejtjeire kifejtett androgén hatást.
A súlyos hirzutizmus (16-os Ferriman-Gallwey pontszámtól felfelé), vagy egy adott kombinált fogamzásgátló féléves, nem kielégítő eredményű használata speciális antiandrogén alkalmazását indokolja. Ennek legfőbb képviselője a ciproteron-acetát, melynek antiandrogén hatása 2,5-3-szor erősebb a dienogest illetve a drospirenon hatásánál. A tromboembólia rizikója megegyezik a III. generációs gesztagénekével. Magyarországon csak antiandrogénként írhatók fel, fogamzásgátlóként nem. Az USA-ban viszont nem kapott engedélyt az onkológiai dózisban tapasztalt hepatotoxicitása miatt.

Off-label írható antiandrogének a spironolakton, a finasterid és a flutamid.
A spironolacton egy antiandrogén tulajdonságokkal rendelkező mineralokortikoid antagonista. Hatását az androgén-receptorok kompetitív gátlásával éri el. A finasterid az 5α-reduktáz gátlásával blokkolja a tesztoszteron dihidrotesztoszteronná alakulását. Napi 5mg-os dózisa, az etinilösztradiol-ciproteron terápia hatékonyságával megegyezően csökkenti a hirzutizmust, mellékhatások nélkül .
A flutamid használatát az Endocrine Society nem javasolja dózisfüggő májkárosító hatása miatt. Antiandrogének mellett garantálni kell a fogamzásgátlást, mert fennáll a fiú magzatok feminizálódásának veszélye.

PCOS kezelése adolescenciában
Adolescenciában egyrészt szigorúbb diagnosztikai kritériumok határozzák meg a PCOS kezelésének indikációját, másfelől több szerző javasolja, még pontos diagnózis nélkül is a tüneti kezelés és a szorosabb követés elkezdését, mert ez kedvezően befolyásolhatja a PCOS felnőttkori lefolyását. Nem ajánlják kritériumnak azonban a petefészek policisztás morfológiáját, mert adolescenseknél ez felesleges kezeléseket generálhat. A korai kezelés előnye a nagyobb hatékonyság, mert az első vonalbeli kezelésként ajánlott életmódváltásra a fiatalabb adolescensek sokkal fogékonyabbak, mint idősebb társaik.
Nagy kérdés, hogy az adolescenciában elkezdett inzulinszenzitizátorok hosszútávon mennyire biztonságosak, és hogy milyen hatással vannak a jövőbeni komorbiditásokra. Megfigyelésen alapuló tanulmányok szerint a menzesz-zavar és hirzutizmus korai kezelése COC-vel javítja az életminőséget és az önképet, továbbá obezitásban, diszglikémiában, és diszlipidémiában a korai metformin-kezelés lassítja a PCOS progresszióját.
Egy felmérés szerint a gyermek-endokrinológusok 30%-a tekinti a metformint az adolescens PCOS-ok megfelelő gyógyszerének, de obezitás esetén ez az arány 68%-ra növekszik.
Adolescens PCOS-ok komplex és hosszú távú menedzselését egy olyan multidiszciplináris teamnek kell végezni, amelyben a korcsoport sajátosságait jól ismerő endokrinológus, gyermekgyógyász, nőgyógyász, bőrgyógyász, pszichológus és táplálkozástudományi szakember tud hatékonyan és konszenzuálisan együttműködni.