A metabolikus szindróma hormonális vonatkozásai a posztmenopauzában
2014.11.09 Vissza a bloghoz

Szerző: dr Béres László

Metabolikus Szindróma a tudomány fekete dobozának klasszikus esete, ahol rengeteg adat áll rendelkezésre, de az alapvető mechanizmusok ismeretlenek. Mindenesetre óriási iránta az érdeklődés. 2005 márciusában, a MEDLINE szerint több,mint 10 000 kísérleti-klinikai közlemény foglalkozott a szindróma kérdéseivel.

Számunkra menopauzális vonatkozásai azért érdekesek, mert hozzájárulhat a menopauzális medicina vitatott pontjainak jobb megértéséhez

A menopauzális szindróma és a metabolikus szindróma kapcsolatát az ösztrogén-hiány idegrendszerre ill. az anyagcserére kifejtett közvetlen hatása ill.a menopauzás nők westernizált életmódjának anyagcsere-hatásai határozzák meg.

Bizonyítást nyert, hogy az ösztrogének α- ill. β-receptorokon át modulálják a hypothalamusz és a vegetatív idegrendszer főbb központjainak működését

Az ösztrogének specifikus neuronális hatását mutatja, hogy a köztiagy preparátumán ösztrogén kezelés mellett a vegetatív központok körüli neuron hálózat sokkal dúsabb és differenciáltabb, mint ösztrogén-hiányban.

Az ösztrogének, a cholinerg- és a serotonerg-neuronokon keresztül, közvetlenül befolyásolják a kogníciót és a hangulatot.

A menopauzális ösztrogén-hiány kiegyensúlyozatlan állapotot okoz: bizonyos funkciók csökkenése mellett a locus ceruleus aktivizálódása következtében a szimpatiko-tónus fokozódik és megjelennek a menopauzális szindróma katekolamin-túlsúlyra visszavezethető vasomotoros és neurovegetatív tünetei: a jól ismert hőhullám, verejtékezés, palpitáció, ingerlékenység, szorongás, hangulatlabilitás, lehangoltság, alvászavar, de kevesebb szót ejtünk a fokozott szimpatikotónus egyik legfontosabb metabolikus hatásáról az IR növekedéséről. Az urbanizált életmód pszicho-szocio-kulturális tényezői a menopauzára specifikusan jellemző feldolgozatlan életesemények pl.: az „üres fészek”-szindrómában a családi-szociális szerepvesztés megélése a stressz-hormonok szintjét tartósan megemeli.

A szimpatikus idegrendszerrel funkcionális egységet alkotó hypothalamikus CRH-sejtek a stresszorok indukálta neuroendokrin folyamatok fókuszpontja és egyben a szervezet homeosztázisát visszaállítani igyekvő általános adaptációs válasz „első közös pályá”-jának, a HHM-tengelynek a kiindulópontja.

A fokozott glukokortikoid tónust, a CRH-sejt kombinált AVP-CRH-szekrécióval idézi elő. A CRH-ra igen az AVP-re nem hat a cortisol negatív visszacsatolása, így az AVP hosszútávon képes stimulálni az ACTH-kortizol tengelyt.

A HHM tengely aktiválódása tompítja a növekedési hormon-szekréciót, a pajzsmirigy tengely– , és premenopauzában a petefészek tengely aktivitását, melyek együttvéve járulnak hozzá a kortizol-többlet zsigeri zsír-akkumuláló hatásához.

Maguk a stressz-hormonok, a viscerális zsírsejtek FFA és rezisztin-hormon szekréciója a szervezetben IR-t és kompenzatórikus HI-t okoznak, amely a máj CBG-szintézisének csökkentésével ill. a CRH-sejtek stimulálásával glukokortikoid tónust tovább növeli.

E reverberációs kört csak tovább erősíti az un. „westernizált étrend” metabolikus hatása és világméretű térhódítása.A magas glikémiás indexű finomított cukrok túlzott fogyasztása beindítja a gyors vércukor-szint emelkedés – nagyfokú HI – hipoglikémia – tűrhetetlen CH éhség- magas glikémiás indexű CH-ok iránti igény fokozódásának ördögi körét. Az interprandiális periódus lerövidülése során a többszörösére emelkedett inzulin-szint nem tér vissza a bazális szintre, amely hosszabb távon az inzulin-receptorok down-regulációját, azaz IR-t következésképpen a viscerális zsír szabad zsírsav kibocsátásának emelkedését okozza, amely tovább fokozza az IR-t és a HI-t.

Az ábra az utóbbi 200 év cukor fogyasztásának példátlan mértékű növekedését mutatja.

Az evolúció időskáláján 200 év rendkívül rövid idő a nagy cukorterhelések ellen védekezni tudó genotípus elterjedéséhez.A nélkülözések miatt évmilliókig épp ellenkezőleg a hatékony raktározás génjei voltak szelekciós előnyben.

A westernizált életmód szerves részét képezi a fizikai inaktivitás pedig a metabolikus egyensúly fenntartásához elegendő lenne napi 30 perces nem megerőltető, aerob torna.

Izommunka hatására a glükóztranszporter molekulák kihelyeződnek a sejtmembránba, melyek felszívódott glükóz akár 80%-át képesek eliminálni a keringésből, amely nem igényel inzulin-hatást. Ezáltal csökken az IR/HI és a metabolizmus zavarát okozó viszcerális zsír megkevesbedik.

Menopauzális depresszív állapotokban gyakori az un. „stressz evés”, melynek során a viscerális és a szubkután zsírmennyiség egyaránt növekedik. Hypercortizolizmus hatására a szubkután zsírsejtek által termelt leptin-hormonnal szemben a jólakottsági központ rezisztensé válik, ezért a kalória bevitel élettani kontrollja csökken..Ezzel szemben a hyperkortizolizmus növeli a hypothalamuszban a neuropeptid Y aktivitását, amely az éhség érzetet növeli.Végül az opioid-szint emelkedésével a stressz átmenetileg megszűnik.

A menopauzális tranzició során, az ösztrogén szintek csökkenésével a gluteofemorális zsír LPL aktivitása csökken és a tárolandó zsír átterelődik a viscerális raktárak felé, amelyet a fokozódó glukokortikoid-tónus, továbbá egy fokozódó androgenizáció is elősegít.

Az ösztrogén-hiány ill. a HI egyrészt csökkenti a máj SHBG-szintézisét növelve a TT3 szabad frakcióját és annak biológiai hatását       másrészt HI-ban a keringő inzulin ill. maga az IGF nagyobb hányada kötődik a mellékvesekéreg- ill. a petefészek theca-sejtjeinek IGF-1 receptoraihoz       stimulálva a 17,20 liáz aktivitását, amely fokozza a mellékvese és a petefészek androgén-szekrécióját.

A viscerális zsír eü.-i jelentősége gyökeresen különbözik a szubkután zsírétól. Egy adaptációs zsírraktárnak tekinthető, amely képes egy fontos energia-forrás, a zsírsavak gyors mobilizálására, továbbá hormonok szekréciója révén a vele funkcionális egységet képező máj szabályozásán keresztül, az egész szervezet intermediaer anyagcseréjének befolyásolására. A zsigeri zsírsejtekből származó FFA a véna portae útján szinte elárasztja a májat, ahol trigliceriddé alakul. A fokozott apoB szekréció nyomán felgyorsul az VLDL szintézis.

A csökkent TG clearance következtében kialakul az aterogén diszlipidémia legfontosabb komponense a hypertrigliceridémia.CETP és HL fokozott aktivitása az aterogén kicsi-denz LDL-szint növekedéséhez, és az antiaterogén HDL2-szint csökkenéséhez vezet.

A zsigeri zsírból származó FFA két úton emeli az inzulin-szintet:egyrészt növeli a hepatikus glukóz túlprodukciót, másrészt az általános vérkeringésbe kerülve csökkenti a zsír- és izomsejtek inzulin-szenzitivitását posztreceptoriálisan az inzulin-receptor szubsztrátok tyrosyl foszforilációjának gátlásával, ezáltal csökkenti a perifériás glukóz-felvételt.

A glukóz szint emelkedése tovább növeli a Langerhans-szigetek β-sejtjeinek kompenzatórikus inzulin szekrécióját. Krónikus hiperinzulinizmus a CRH-sejtek stimulációja mellett a vele szoros kapcsolatba lévő locus ceruleus sejtjeit is stimulálja, fokozva a szimpatikus idegrendszer aktivitását.A szimpatikus stimuláció eléri a juxtaglomeruláris apparátus granuláris sejtjeit, amelyek a renin-szekréció fokozásával válaszolnak.A zsigeri zsírszövet nagy mennyiségben szekretál angiotenzinogént, melyből a renin angiotenzin I-et hasít le. A tüdő endothelsejtjeinek felszínén lévő ACE angiotenzin I-ből angiotenzin II-t hasít, amely rendkívül hatásos vasokonstriktor anyag az angiotensin II növeli továbbá a mellékvese zona glomerulosa aldoszteron-szekrécióját, melynek mineralokortikoid hatása fokozza Na- és folyadék-retenciót, amely hosszútávon magasvérnyomást okoz. 1988-ban Reaven x-szindróma koncepciója hatalmas érdeklődést váltott ki, mert addig látszólag egymástól független entitások, glükóz-intolerancia, hipertonia, aterogén diszlipidémia között kauzális kapcsolatot fedezett fel, melyek közös okát az IR-ban ill. a kompenzatórikus HI-ban állapította meg. Később került be a viszcerális elhízás, amely ma a MS meghatározó jellegzetessége. Ma már világossá vált,hogy a metabolikus szindróma teremti meg a közös talaját, az olyan szerteágazónak látszó civilizációs népbetegségeknek, mint a kardiovaszkuláris betegségek hipertonia, ateroszklerózis, trombózis szénhidrát-anyagcserezavar IGT, diabétesz mellitusz daganatos betegségek,vastagbél-,emlő- és méhtestrák és olyan nőgyógyászati endokrin kórképeknek, mint PCOS.Posztmenopauzás asszonyokra ez év elején dolgozták ki a praktikus két komponensű„ hypertrigliceridaemiás derék” kritériumrendszert, melyet a ≥1,45 mmol/l feletti triglicerid-szint és >88 cm feletti derékkörfogat  jellemez és fokozott (közel 5-szörös) kardiovaszkuláris mortalitási rizikóra utal előnye megbízható markere az IR állapotnak. A metabolikus szindrómában a viscerális zsírszaporulat és IR a vaszkulatúra krónikus, alacsony fokozatú proinflammatórikus/protrombotikus állapotát okozza, mely a kardiovaszkuláris betegségek rizikóját 3-szorosára emeli és amelyet a menopauzális ösztrogén-deficit tovább növel.Az IR ill. az ösztrogén-szintek csökkenése endothel-diszfunkciót okoz a NO-szintjének csökkentése révén amely az endothelium vazodilatatív antiinflammatorikus antitrombotikus antiproliferatív folyamataiban kulcsszerepet játszik.

A NO-szint csökkenés aktiválja a szöveti renin-angiotenzin tengelyt. Ennek eredményeképp az AT-II növeli a NADPH-oxidáz aktivitását, amely egyrészt növeli a szabadgyök-szintet és az aterogén LDL-oxidációját. Másrészt növeli a proinflammatorikus hatású NF-κB aktivitását, amely növeli a gyulladásos szignálmolekulák felszabadulását az érsérülések helyéről és beindítja a sima izomsejtek proliferációját. A makrofágokkal rokon viscerális zsírsejtek és a máj, mint integrált immun-szervek a vaszkuláris lézió helyrehozása céljából nagy mennyiségű akut-fázis citokineket – IL-1-et, IL-6-ot TNFα-át CRP-ét ill. PAI-1-et szekretál a keringésbe sikertelenül, mert krónikus alacsony fokozatú gyulladásos állapotot létrehozva az ateroszklerotikus plakkok progresszióját inkább elősegítik. A krónikus hiperinzulinizmus az anyagcsere változásaira hosszabb távon reagáló IGF-rendszert funkcióját is módosítja. Az IGF-1 hatását az inzulinnal ellentétben kötőfehérjék szabályozzák,ezért nem okoz hypoglykémiát az inzulinnál a 200-szor nagyobb koncentráció sem. A krónikus hiperizulinizmus szuppresszálja az 1-es,2-es és 3-as kötőfehérje hepatikus termelését és ezzel növeli a szabad bioaktív IGF-1- frakcióját. A negatív feed-back miatt csökkent GH hatását, a máj GH szenzitivitásának fokozásával kompenzálja.Az IGF-1 a colon- ill. az emlő epithelsejtjein lévő receptoraihoz kötődve erős proliferatív ill. potens antiapoptotikus hatású, mind normál, mind mutált sejten.Ez a sematikus ábra a magas glikémiás étrend, a fizikai inaktivitás és a pszichoszociális stressz által indukált viscerális zsírszaporulat és IR és a kompenzatórikus hiperinzulinémia által okozott hormonális események láncolatát mutatja, melynek tengelyét az IGFBP-3 csökkenése és a szabad IGF-1 szintjének növekedése jelenti. Ezen változások következményei a testi fejlődés korai felgyorsulása pl.: nagyobb testmagasság, korai menarche/adrenarche következik ill. szabálytalan szövet-növekedés, melybe beletartozik a fiatalkori myopia, acne, hámszemölcsök, acanthosis nigricans, hyperthecosis (PCOS), és az epithelsejt-rákok pl.: vastagbélrák, emlőrák gyakoribb előfordulása. Az IR/HI legelső manifesztációja lehet a felgyorsult nemi érés, a korai adrenarche ill menarche és a nagyobb testmagasság.Ezek a menopauzás nők emlőrák-betegségének régen ismert rizikófaktorai.Ezek a —standard magyarázatot cáfolva– nem a javuló életkörülmények velejárói, hanem a magas glikémiás indexű CH túlzott fogyasztásának és a fizikai inaktivitásnak az eredményei.Ezen esetek nemritkán intrauterin retardáltak vagy gesztációs diabéteszes terhességből születettek közül kerülnek ki ui. a méhenbelüli alul- ill. túltápláltság un metabolikus imprinting-ként életreszóló IR-t okozhat, amely megalapozza a felnőttkori metabolikus szindróma kifejlődését. A kis születési súly gyakrabban társul felnőttkorban hypertoniával, II.típusú diabétesszel, diszlipidémiával, centrális obesitásszal, androgenizációval, krónikus anovulációval.

MHT bevezetésénél mindig mérlegelni kell az MS meglétét. Menopauzásoknál gyakorisága a 30-40%-ot is elérheti. Metodikai okok miatt az inzulin direkt mérése nem irányadó, sem a HOMA-index. Sokkal inkább kell figyelni a klinikai adatokra: családi anamnézis, DM, hypertonia, szülők alkata, fertilitási viszonyok. Egyéni anamnézis: iu. Retardáció, korai menarche, PCOS, hasra v. glut-femorális régióra hízás, TG, SHBG,Derékkörfogat >83cm.

Ha az a benyomásom, hogy az MS fennáll és kb 5 évnél több idő telt el az URV óta nagyon meggondolom az MHT alkalmazását. Röviden el kell mesélni az MS lényegét, a tradicionális étkek fontosságát. A rostdús ételek nem csak a passzázs miatt fontosak, hanem a CH felszívódásának lassítása miatt is. MHT felírásának feltételéül szabom és később számon is kérem a rendszeres napi tornát, melynek nem a súlycsökkentés a célja, hanem a metabolikus egyensúly fenntartása.