A menopauza és az androgének
2014.08.19 Vissza a bloghoz

Szerző: dr Béres László

A női szervezetben a keringő  androgének fő szekréciós helyei: a mellékvesekéreg és a petefészek.

Az androszténdion 2/3-a származik a mellékvesékből, 1/3-a a petefészkekből.

17ß HSD konvertálja tesztoszteronná, melynek 50%-a  keletkezik extraglandulárisan, a perifériás szövetben.

SHBG által nem kötött, a keringő tesztoszteron 1-2%-át képező, szabad tesztoszteron diffundál a célsejtbe. Ott az 5a-reductase –irreverzibilis módon DHT-ná alakítja, amely az androgének aktív formája.

DHT kötődik az intracelluláris receptorhoz és vele komplexet képezve jut a sejtmagba.

A meginduló genomikus folyamatok az androgén-hatásért felelős  specifikus fehérjék szintézisét indukálják.

A DHEA-S -hypothalamo-hypophysealis stimuláció hatására-  kizárólag az emberben és kizárólag a mellékvesekéreg a zona reticularisában szintetizálódik. Gyenge androgén.

Jelentőségét az adja, hogy nagy rezervoárt biztosít mind a perifériás androgén, mind a perifériás ösztrogén képződés számára.

A petefészek eredetű androgének a thecasejtekben szintetizálódnak  -LH sti-muláció hatására.

A keletkezett testosteron és androstendion részben a keringésbe, részben diffúzióval a granulosasejtekbe jutnak, ahol FSH hatására ösztrogénekké  aromatizálódnak.

Posztmenopauzában a granulosasejtek számának nullára csökkenésével, az ösztrogén-képződés megszűnik

A corticostromális sejtek androgén-szekréciója  viszont fokozódó LH stimuláció hatására- a posztmenopauzában  is folytatódik.

Az androgén szérum-koncentrációt  sok tényező határozza meg.

Nem meglepő, hogy az androgén-szintek menopauzális változását vizsgáló keresztmetszeti tanulmányok -a legtöbb esetbe egymásnak ellentmondó eredményekre   jutottak.

-az első jelentősebb- prospektív  longitudinális tanulmányt BURGER és mtsai végezték.

Ebben 172 asszonyt 7 éven át  vizsgáltak, -évenkénti vérvétellel.  A menopauzális átmenet során  az SHBG  koncentrációja összesen 43%-kal csökkent, melynek 1/3-áért volt felelős az ösztrogén-szint csökkenése ill. a BMI növekedése.

E két változó eliminálása után a csökkenés zöme az URV-t megelőző 4. és 2. év közé esik.

A menopauzális tranzíció során a tesztoszteron-szintje tulajdonképpen nem változott.

szabad-androgén index viszont  -az SHBG csökkenésének köszönhetően-  80%-kal emelkedett.

Ez azt jelenti, hogy a menopauzális tranzíció során az androgenizáció növekszik. Miképpen alakulnak az androgén szintek  -a nő kb.20%-át érintő PCOS-ban a változókor során.

A PCOS hátterében  egyaránt fellelhető : az ovariális androgén-termelés növekedése és az adrenális androgén-termelés növekedése.

Az inzulin-rezisztencia növekedése hyperinzulinizmust  okoz.

Az inzulin nagyobb hányada kötődik az IGF-I- receptorhoz, amely – szignáltranszdukciós folyamatokon keresztül-  stimulálja a 17,20-liáz   aktivitását, amely fokozza a petefészek thecasejtjeinek androgén-szekrécióját.

Szintén gyakori, hogy a mellékvesekéreg valamelyik enzimének örökletes hypofunkciója a kortizol-szint csökkenését idézi elő.

Az enzim előtti köztitermékek akkumulálódnak, majd a nyitva maradó metabolikus utak mentén az androgén- szekréció fokozódik.

A keringésben felszaporodó androgének  – extraglandulárisan ösztrogénekké konvertálódnak- a hosszútávon megemelkedett  ösztrogén-szint pozitív feedback útján fokozza az LH-szekrécióját, amely fenntartja a hyperthecosist és a hyperandrogenizmust  a menopauzális tranzíció során is.

Egy keresztmetszeti tanulmány szerint azonban PCOS- ban -a menopauzális tranzíció során- a tesztoszteron-szintek némiképp módosulnak és az  egészségesekéhez válnak hasonlóvá.  Az androgenizáció részben oldódik. Megközelíti      a premeno-pauzás szintet.

A tesztoszteron-szint átmeneti csökkenése összefüggésben lehet a granulosasejtek inhibin szintézisének            változókori    csökkenésével.

Az androgenizáció  hosszútávú   kedvezőtlen metabolikus hatásai  főleg a posztmenopauzában   manifesztálódnak:

Posztmenopauzában az androgének jelentős hányada– a zsírszöveti  fibroblasztok endoplazmás retikulumában lévő aromatáz-enzim hatására ösztrogénné alakulnak.

A keringésbe kerülő reziduális ösztrogének emelik mind az endometrium, mind pedig az emlőrák rizikóját.

A rizikót tovább fokozza, hogy az életkor előrehaladtával a periferiás aromatáz aktivitása folyamatosan emelkedik.

Többen viszont azt feltételezik, hogy hyperandrogén állapotban az ösztrogének lokális koncentrációjának növekedése még szorosabban korrelál az emlőrák rizikójával.

A bőségesen rendelkezésre álló reziduális ösztrogének ciklooxigenáz-II enzim  aktiválásán keresztül megemelik a PGE2 koncentrációját, amely az aromatáz     legpotensebb stimulátora.

A bőségesen rendelkezésre álló androgéneket  az aromatáz ösztrogénné alakítja, melyek a COX-2 aktivitását tovább potencírozzák.

Önmagát erősítő körfolyamat jön létre, melynek során az ösztrogének  lokális koncentrációja extrém módon megemelkedik és ezzel fokozódik az ösztrogének sejtproliferatív hatása is.

Androgén-túlsúlyos változókorú asszonyok hormonpótlásakor tehát fontos célkitűzés a vasomotoros, neurovegetatív és pszichés panaszok enyhítése mellett az androgenizáció hatékony csökkentése. Ez egyrészt megvalósul a  készítmények ösztrogén-komponense által: amely megemeli az SHBG szintet, ezzel csökken a biológiailag hatékony szabad-tesztoszteron szint.

Amint a “progesztogén fa” mutatja, ma már választhatunk a progesztogén-komponensek közül is az individuális igényeknek megfelelően.

A tiszta agonisták mellett rendelkezésre állnak glükokortikoid, ösztrogén, anti-ösztrogén, anti-mineralokortikoid, androgén és anti-androgén hatású progesztogének is.

Az antiandrogén progesztagének  legjelentősebb képviselője a cyproteron-acetát.

Anti-androgén hatása miatt nem közömbösíti az ösztrogén-pótlás kedvező hatását  a lipidanyagcserére,  a kardiovaszkuláris rizikóra, az SHBG-re.

Progesztogén hatása az alap vegyületnél 1200-szor, az MPA-nál 12-szer erősebb:  az endometriumot kiválóan transzformálja, erős antigonadotróp hatása miatt  jelentősen csökkenti az LH-szintet ill. az ovariális androgén-szekréciót

Anti-androgén hatás a test zsíreloszlására

A cyproteron-acetát  -ösztrogénnel adva – a kardiovaszkuláris rizikóval összefüggést mutató férfi-típusú hasi szubkután zsírfelszaporodást szignifikánsan meggátolta.

Késői menopauzában az androgén-anyagcsere megváltozik:

a gonadotropinok szintje fokozatosan csökken és biológiai hatékonyságuk  is gyengül. Mindez a petefészek-stroma involúcióját és az androgén-szekréció  csökkenését okozza. Késői menopauzában androgén hiányos szindróma alakulhat ki:

A legtöbb esetben –valódi  androgénhiány- bilaterális oophorectomiát követően alakul ki.

Rancho Bernardo Studyban közel 700 posztmenopauzás asszony tesztoszteron szintjét követték, intact belső genitáliák, hysterectomia és hysterectomia és bilaterális oophorectomia mellett.

Ez utóbbi műtét után a tesztoszteron-szintek már az első 24 órában drámai módon csökkentek.

Kisebb mértékű csökkenést regisztráltak méheltávolítás után is.

DHEA-S szekréció változásai

Legmagasabb  a   DHEA-S koncentráció 20-25 éveseknél. 80 éves korra  ennek 10%-a mérhető.  A menopauzális tranzíció idején a csökkenés oly nagy mértékű -a zona reticularis  involúciója következtében- , hogy ezt az irodalom  -külön-  “adrenopausa” névvel illeti.

A DHEA felnőttkori funkciója egyelőre megfoghatatlan. A hatásmechanizmus sem tisztázott:

DHEA-receptort nem azonosítottak, v.s. a belőle keletkező metabolitokon keresztül hat.

Többen a fiatalság forrását vélték benne felfedezni, mert az anabolikus és katabolikus folyamatok egyensúlyát az anabolizmus irányában tolja el sovány testtömeget  növeli, zsíros testtömeget  csökkenti,izomerőt és csontdenzitást növeli immunfunkciót javítja, kardiovaszkuláris rizikót csökkenti

A DHEA fontos, mint neurosteroid

Összefoglalás:

“ Akinek van, annak még adnak, hogy bőségesen legyen neki, de akinek nincs, attól még azt is elveszik, amije van.”  Máté 13,12

Magas androgén-szintek mellett az androgén még több lesz: –a menopauzális tranzíció során ill. a késői posztmenopauzában is- az androgén-szekréció   fokozódik ill. fokozott marad

Alacsony androgén-szintek mellett az androgén még kevesebb lesz menopauzában:az androgén-hiány  jelentősen súlyosbodik

Normál androgén-szintek melletta menopauzális tranzíció során az androgenizáció fokozódik, a késői posztmenopauzában az androgén-hiány a jellemző.

Mindezt érdemes figyelembe venni a hormonpótló készítmények ösztrogén-és főleg progesztogén-komponensének megválasztásakor.