A menopauza endokrinológiája
2010.12.23 Vissza a bloghoz

A menopausa endokrinológiájának középpontjában a hypophysis-ovarium tengely változásai állnak. A petefészekhormonok termelésének csökkenésével a hypophysisben szintetizálódó gonadotropinok szérum szintjei megemelkednek. A legfontosabb petefészek-hormonokat két csoportba oszthatjuk: steroidokra, ide tartoznak az oestradiol és a progesteron ill. peptidekre, melyek közül a legfontosabbak az inhibinek és az activinek. Az oestradiol és a peptidek a petefészektüsző fő sejttípusának, a granulosasejtnek szekréciós termékei. A progesteront a corpus luteum termeli. A petefészek működését szabályozó hypophysis hormonok a folliculusstimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH).

A gonadotropinok és a petefészek-steroidok természete sok éve ismert, ellenben az ovarialis peptidhormonok tulajdonságai csak az utóbbi tíz év során tisztázódtak. Dimer szerkezetűek. Az inhibinekben a két b-subunit közül az egyik (bA vagy bB) egy közös a-subunithoz kapcsolódik, létrehozva az inhibin-A-t (bAa) vagy az inhibin-B-t (bBa). Az activineket csak b-alegységek alkotják, melyből háromféle molekula adódik: activin-A (2bA), activin-B (2bB) és activin-AB (bAés bB). Az inhibin fő biológiai tulajdonsága az FSH szintézisének és szekréciójának a szuppressziója. Az activinnek több biológiai funkciója van, ezek közül az egyik az FSH szekréciójának stimulációja. Az LH szekrécióját a steroid-hormonok szabályozzák.

Morfológiai változások a petefészekben menopausa előtt és után

Menopausat megelőző időszakban az ovarium funkcionális állapota szorosan kapcsolódik a benne zajló morfológiai változásokhoz, melyre legjellemzőbb a folliculusok ill. a granulosasejtek számának jelentős csökkenése. A petefészektüszők száma gyermekkortól átlagosan 40. életévig egyenletesen csökken. Az ezt követő 10 év során a csökkenés nagy mértékben felgyorsul és a folliculus készlet teljes eltűnéséig tart. Richardson és mtsai megvizsgálták a petefészektüszők számának és a menstruációs ciklus változásának összefüggését 17 pre- és postmenopausalis asszonynál. A szabályos ciklusú páciensek petefészkeiben átlagban 1000 tüszőt, poly- és raromenorrhoea mellett megközelítően 100 tüszőt, a postmenopausalis asszonyok között legfeljebb 1 primordiális tüszőt találtak.

A menstruációs ciklusok változása a menopausalis transitio során

A menstruációs ciklus átlagos hossza 20. életév körül 28 nap, mely 40 éves korra 26 naposra rövidül, elsősorban a folliculáris fázis lerövidülésének köszönhetően. A menopausalis transitio kezdetét a spontán menstruációs vérzés mennyiségének vagy gyakoriságának a megváltozása jelzi. E tünetek megjelenésétől a menopausaig terjedő időszak átlagos hossza 4 év, mely során az anovulációs ciklusok gyakoribbá válnak: 26. és 40. életév között 3-7%-ban, 41. és 50. életév között 12-15%-ban fordulnak elő.

A hypophysis-ovarium tengely életkori jellemzői szabályos menstruációs ciklus mellett

A hypophysis-ovarium tengely működését vizsgáló első jelentősebb tanulmányban Sherman és Korenman szabályos ciklusú 18-30 éves és 46-51 éves asszonyok hormonszintjeit hasolította össze. Az LH és a progesteron koncentrációk nem különböztek a két csoportban. Meglepő volt az FSH szelektív emelkedése az idősebb korcsoportban. Ezeknél a pácienseknél az oestradiol szintek alacsonyabbak voltak és a ciklusok hossza is jelentősen rövidebb volt. Két másik tanulmány megerősítette az FSH koncentráció szelektív, életkorral összefüggő emelkedését, bár egyik szerző sem talált jelentős változást az oestradiol szintekben. Lenton és mtsai kimutatták, hogy az FSH szintek 40. életév körül kezdenek emelkedni, szemben az LH szintekkel, melyek csak az 50. életév közelében emelkednek jelentősebben. Szabályos menstruációs ciklusok mellett tapasztalt serum immunreaktív inhibin szintekre vonatkozólag MacNaughton közölt adatokat. A 45-49 éves asszonyokban az átlagos FSH szintet kétszer olyan magasnak találták, az átlagos inhibin koncentráció pedig lényegesen alacsonyabb (108 U/l) volt, mint a fiatalabb korosztályokban ( 20-29 éveseknél: 239 U/l, 30-39éveseknél:235U/l, és 40-44 éveseknél: 207U/l). A serum oestradiol szintek a 45-49 évesek korcsoportjában jelentősen alacsonyabbak voltak, mint a 30-39 évesek korcsoportjában, de nem különbözött jelentősen a 20-29 és 40-44 évesek korcsoportjában mért oestradiol szintektől.

A hypophysis-ovarium tengely és a menopausalis transitio

A menopausalis transitio endokrinológiájával foglalkozó tanulmányok egyöntetű megállapítása, hogy ebben az életszakaszban jelentős variabilitás jellemzi a hormon koncentrációkat.

Sherman és mtsai az FSH és LH szintek jelentős fluktuációját észlelték a praemenopausas asszonyok meghosszabbodott ciklusai során. Kimutatták, hogy az FSH postmenopausara jellemző, emelkedett szérum szintjei már praemenopausaban is előfordulhatnak. Tapasztalatuk szerint ilyen hormonális háttér mellett sem kizárt, hogy ovuláció és normál lutealis funkció jöjjön létre. Metcalf és mtsai leírták, hogy a fluktuáló hormon szintek a menopausalis transitio jellegzetessége és a petefészektüszők szabálytalan érési folyamatával állnak összefüggésben. Azt találták, hogy az FSH és az LH postmenopausara jellemző magas szintjeit hőhullámok kísérték, melyek spontán megszűntek, amikor a gonadotropin szintek visszatértek a fiatal, szabályos ciklusú asszonyok hormonszintjeire. Egyes esetekben ovulációt is igazoltak a vizelet pregnandiol kiválasztása alapján. Más esetekben magas vizelet oestrogen szintek jelenlétében, emelkedett FSH és LH serum koncentrációkat észleltek. Ebből arra következtettek, hogy nincs mód elkülöníteni a csak átmenetileg jelentkező amenorrhoeat a postmenopausa korai időszakától. Megállapították továbbá, hogy a menopausalis átmenet során, amikor az ovariumban lévő primordialis tüszők száma zuhanásszerűen csökken, a hypophysis-ovarium tengely hormonszintjei széles tartományban, kifejezett variabilitást mutatnak, így az ovariumfunkcióra ill. a fertilitásra vonatkozó prediktív értékük csekély.

A hypophysis-ovarium tengely és egyéb endokrin változások a menopausa után

A reproduktív életszakasz végén jelentkező utolsó menstruációs vérzést meghatározni csak retrospektíve lehetséges. A menopausa valószínűsége függ az életkortól és az amenorrhoea időtartamától, pl.: 6 hónapon át fennálló amenorrhoea 45-49 éves asszonyokban 46%-ban, 50-52 éves asszonyokban 65%-ban, 52 éves koron túl pedig 72%-ban jelezte a menstruációs vérzések végső elmaradását.

Nem tisztázott, hogy milyen endokrin változások történnek az utolsó menstruációs ciklus során. Metcalf és mtsai megvizsgálták 8 asszony, hetenként leadott vizeletmintájának gonadotropin, oestrogen és pregnandiol tartalmát, az utolsó menses előtt 1 és 15 hét között kezdődően és azt követően 22-30 héten keresztül. Ovulációt, melyre a vizelet pregnandiol emelkedéséből következtettek, még az utolsó menstruációs ciklusokban is észleltek, de nem találtak ovulációra utaló endokrin változást a menstruációs ciklusok végleges megszűnése után. Öt postmenopausalis asszonynál tüszőérésre utaló, emelkedett vizelet oestrogen szinteket észleltek. A postmenopausalis asszonyok oestrogen serum-koncentrációjának alakulását vizsgáló tanulmányok szerint az utolsó menstruációs vérzést követő 6.-12. hónapban az oestrogenek szintjei, 20-40%-ban utaltak funkcionáló petefészek folliculusokra. Ovulációt nem észleltek a megfigyelési időszakban. A postmenopausa 24. hónapjában mért 80 pmol/l ( 21 pg/ml ) alatti 17b-oestradiol szintek lényegesen alacsonyabbak voltak a premenopausaban általában tapasztalt 550 pmol/l (150pg/ml) serum koncentrációkhoz képest.

Longcope és mtsai a postmenopausalis petefészek steroid-szekrécióját vizsgálták. Megmérték az ovariális vénás vér ill. a perifériás vér oestradiol koncentrációját 42 postmenopausalis asszonynál és 65%-ban találtak jelentős koncentráció gradienst a mérési pontok között. A serumban keringő 17b-oestradiol döntő hányada, a páciensek 20%-ában származott a petefészekből.

Inkster kimutatta, hogy postmenopausaban, a petefészek eredetű oestradiol, az emelkedett LH által stimulált thecasejtekből származik. Postmenopausaban, a granulosasejtek hiánya miatt az inhibinek serum-szintjei a kimutathatóság alsó határa alatt vannak. Ennek hatására a serum FSH szintek az utolsó menstruációt követő 1. év végén 10-15-szeresére emelkednek. Ehhez képest az LH szintek csak megháromszorozódnak. Az LH részleges szuppresszióját a perifériás vérben keringő oestrogenek okozzák. A gonadotropsejtek hormonszintézisének ugrásszerű megemelkedésével, a gonadotropinok molekulaszerkezete is változhat, mely jelentősen befolyásolhatja egyrészt a keringésben eltöltött félélet-idejüket, másrészt a biológiai hatásosságukat.

A serum gonadotropinok koncentrációja a késői postmenopausaban lassan csökken, tükrözve az FSH-pulzus amplitúdójának és az LH-pulzus amplitúdójának ill. frekvenciájának csökkenését. Gonadotropinok válaszreakciója is csökken exogen GnRH adását követően.

Postmenopausaban a legnagyobb változás a keringő oestrogenek származási helyét és összetételét illetően megy végbe. Ezen időszak legfontosabb keringő oestrogenje az oestron, melynek átlagos szintje 100 pmol/l (27 pg/ml), szemben az oestradiol 40 pmol/l (11 pg/ml) körüli értékre csökkent koncentrációjával. Az oestron túlnyomó többsége az adrenalis praecursorok, főleg androstendion extraglanduláris konverziójából származik. Nagyobb mértékű a perifériás konverzió, több zsírszövettel bíró, túlsúlyos asszonyokban, melynek következtében magasabb oestron (ill. oestradiol) és alacsonyabb gonadotropin szintek alakulnak ki.

Plasma testosteron szintek csak kismértékben csökkennek a postmenopausa első pár évében, hozzávetőlegesen 1 nmol/l-ről 0,6 nmol/l-re. Két oldali ovariectomia viszont további, összességében már jelentős androgen-koncentráció csökkenést okoz (0,3 nmol/l). Postmenopausaban az ovarialis androstendion termelés kb. 40%-kal csökken. Az adrenalis androstendion produkcióra ennél lassabb, de folyamatos csökkenés jellemző. A mellékvese dehydroepiandrosteron-sulfat szekréciója az életkor előrehaladásával szintén lineáris csökkenést mutat , mely a menopausa időpontjától függetlenül megy végbe.

A testosteron a vérben nagyrészt a sex hormone binding globulin-hoz (SHBG) kötődik és csak 1-3%-a képez szabad frakciót. Az SHBG egy máj protein, szintjét az oestrogenek és a pajzsmirigyhormonok emelik, az androgenek és az obesitas csökkentik, utóbbi valószínűleg az insulin hatása révén. SHBG szintje mérsékelten csökken postmenopausaban. A testosteron koncentráció biológiai hatásának meghatározásához a szabad testosteron szintek direkt mérésére vagy az össztestosteron és az SHBG koncentrációjából kiszámítható szabad androgen index ismeretére van szükség.

Összefoglalva, menopausa közelében lévő, de még szabályos menstruációs ciklusú asszonyban a serum FSH szintek szelektíven emelkednek. Néhány tanulmány említést tesz a serum oestradiol és inhibin szintek csökkenéséről, ez a megfigyelés azonban ma még vitatott. Mivel a granulosasejt oestradiol és inhibin produkciója különbözőképpen reagál az életkorral fokozódó gonadotropin hyperstimulációra, lehetséges, hogy a két hormon a granulosasejt különböző funkcióit tükrözi. További vizsgálatok szükségesek az egyes inhibin és activin molekulák hypophysis-ovarium tengely szabályozásában betöltött szerepének tisztázásához.

A menopausat követő 1-2 éven belül a serum FSH szintek jelentősen, az LH szintek mérsékelten emelkednek. A serum FSH szint emelkedése a folliculáris pool csökkenését tükrözi. Mikor a tüszőkészlet fogyása elér egy bizonyos mértéket, szabálytalan menstruációs ciklusok jelentkeznek, hírüladva a menopausa közeledtét.

A menopausalis transitio során gyakran tapasztalt alacsony oestrogen szintek azt sugallják, hogy oestrogen-hiányos állapot már a menopausa előtt is létrejöhet. A serum androgenek szerepe a prae- ill. postmenopausaban egyelőre nem tisztázott és további kutatást igényel.