A gyermek értelmi fejlődése és az anyai pajzsmirigy-funkció
2010.10.15 Vissza a bloghoz

Epidemiológiai tanulmányok és eset-közlések azt mutatják, hogy a terhesség első felében az anyai thyroxin-szintek viszonylag kismértékű csökkenése is veszélyezteti az optimális magzati idegrendszeri fejlődést.

Bár már több, mint 100 éve felismerték, hogy az újszülött pajzsmirigyének alul működése és a congenitális neurológiai zavarok között ok-okozati összefüggés van, a mai napig nem született konszenzus arra vonatkozólag, hogy a magzati életnek melyik az a szakasza, melytől kezdve a pajzsmirigy-hormon jelenléte nélkülözhetetlenné válik ahhoz, hogy az agy fejlődése ne szenvedjen károsodást.

Sokáig az volt a nézet, hogy pajzsmirigy-hormonra tulajdonképpen nincs is szükség a születésig, hiszen kongenitális hypothyreosisban a prompt thyroxin-kezeléssel jó eredményeket lehetett elérni és ezt csak megerősítette az a téves feltételezés, hogy létezik egy hatékony utero-placentális barrier, amely megakadályozza az anyai pajzsmirigy-hormon fiziológiailag releváns mennyiségben történő magzatba jutását.

Pajzsmirigyhormon receptor jelen van az agyban a velőcsőzáródás idején. Thyronin hatását közvetíti, amely intraneuronálisan keletkezik a keringő thyroxinból.

Ha az anya hypothyroxinémiás, akkor az agy T3 deficienssé válik, még normál magzati ill. anyai T3 mellett is.

Magzati pajzsmirigy funkciózavaraiban, születés előtt a magzati agy nem károsodik súlyosan ui. az euthyreóta anya a terhesség kezdetétől ellátja elegendő T4-gyel, mellyel elkerüli a cerebrális T4 deficienciát.

T3, T4 és TR a magzati agyban

XX. század második felének általános vélekedése, hogy a kora terhességben az embrio pajzsmirigyhormon nélkül fejlődik. Ezt támasztotta alá a placentális barrier rendszer, amely drasztikusan korlátozza a transzfert.
Dejodinázok az uteroplacentális egységben: D3 inaktiválja a T3-at és a T4-et

Fogamzástól a középidős terhességig

Ezek a következtetések a rendelkezésre álló kommersz kitek használatának korlátaiból adódtak.
18 hét alatt a magzati szérumban a T3 detektálhatatlan volt, nem érte el a felnőtt értékek 10%-át. Viszont a magzati agyban a felnőtt értékek 34%-át mérték.
Áttörés volt az transzvaginális UH vezérelt punkciók alkalmazása (kisebb volt az anyai kontamináció).
Első trimeszterben a magzat két folyadékkal telt üreggel van körül véve: amnion üreggel és az exocöloma üreggel. Ez utóbbi a molekuláris kicserélődés helye az anya és a magzat között és amely rezervoarként az anyai szérum ultrafiltrátumát tartalmazza. Ekkor a magzat köldökzsinórja még nem teremti meg a későbbi közvetlen kapcsolatot a magzat és az anya között.
A második trimeszterben a placenta tömege körvonalazódik, a cöloma obliterálódik. Az anyai tápanyagok és a pajzsmirigyhormonok is a placentából közvetlen úton jutnak a magzatba.

T4 koncentrációk a cöloma folyadékban pozitivan korreláltak az anyai keringő koncentrációkkal, de ez az anyai értékeknek kevesebb,mint 1%-a volt.
A T3 10-szer alacsonyabb volt,mint a T4, ellenben az rT3 magasabb volt,mint a T4.
Ez D3 fokozott aktivitására utalt a placentában ill. fetális epitéliumban.

Mivel ezek az értékek nagyon alacsonyak, többen megkérdőjelezték a jodothyroninok biologiai jelentőségét.

Egy másik studyban a fetális folyadékokban talált T4 100-szor alacsonyabb volt,mint az anyai szérumban.

A total T4 anyai illetve magzati koncentrációi közötti nagy különbség azonban félrevezető a biológiai jelentőséget illetően ui. a mért T4 a magzatban nincs kötve proteinhez!

És így teljes mennyiségében rendelkezésre áll a fejlődő szövetek számára.

A TBG T4 kötő kapacitása ontogenetikusan meghatározott és független az anyai pajzsmirigy státustól.
A magzati fT4 az anyai thyroxin szintektől függ. Ez csökken anyai hypothyroxinémiában, még akkor is ha az anya euthyreoid.

Ez megmagyarázza a hatékony placentális barrier biológiai funkcióját is. Anyai pajzsmirigyhormonok emelkedése esetén a fejlődő magzati szövetek ki lennének téve a magas pajzsmirigyhormon szintek toxikus hatásának.

A thyronin-receptor koncentráció a magzati agyban 9-től 18. hétig folyamatosan emelkedik és annak ellenére, hogy a magzati szérum T3 szintek nagyon alacsonyak voltak, a receptorok 20-30%-ához kapcsolódtak.

T4 és T3 koncentrációjának ontogenetikus változásai az agykéregben ill. a kisagyban a terhesség első felében, amikor a pm.hormonok egyetlen forrása a fejlődő magzat számára az anya.
A T4 a magzati szérumban 5-szörösére nő, annak ellenére, hogy a keringő T3 nagyon alacsony marad.
D3 aktivitás a kisagyban nagyon magas, mely által védi az agy ezen régióját az időszerűtlen vagy éppen excessív T3 hatástól, addig, ameddig nem lesz szükséges ez a hormon az agyszövet differenciálódásához.

Ontogenetikus változások a pajzsmirigyhormon státus különböző paramétereiben a 12. héttől szülésig terjedő időszakban.
A magzati fT4 értékek elérik az anyai koncentrációkat röviddel a terhesség középideje után, ellenben az fT3 alacsony marad az egyész terhesség során.
A magzati TSH-szintek pedig végig magasabbak, mint az anyaiaké, tehát valószínűleg nincs negatív feedback a magzati pajzsmirigy és hypothalamusz-hypophysis rendszer között, mint, ahogy azt korábban hitték.
A TSH már a 20. héten nagyon magas, jóval a magzati hypthylamus-hypophysis kapcsolat érése előtt, tehát egyelőre megválaszolatlan, hogy honnan származik a TSH.
Viszont nagyon fontos extrathyroidális hatása van: Az astrocytákban lévő D2 stimulátora, mint az agy fejlődés növekedési faktora.
Az is érdekes, hogy szülést követő 2. napon miért esik le a szintje. Egyik lehetséges válasz: a placenta nagy mennyiségű TRH-szerű peptidet termel, amely stimulálhatja a TSH extrapituiter szintézisét.

Anyai T4 szerepe a neurogenesisben

Anyai hypothyroxinémia a terhesség első felében (11-14hét) károsan érinti a neurogenesist, a radiális neuronok cerebrális cortexbe történő migrációját és ez cytoarchitecturális abnormalitást eredményezhet, mely értelemserűen megelőzhető időben történő T4 kezeléssel. Ez időben egybeesik a hCG stimulálta anyai fT4 surge-val. A cortex a terhesség első felében különösen érzékeny az anyai T4 változásaira.
A magzat számára az anyai thyroxin az egyedüli forrás!

Az anya pajzsmirigy funkciója

Az első trimeszter során a hCG megemelkedik a 10.heti csúccsal, ami az fT3 és az fT4-szintben egy surge-t, a keringő TSH-szintben pedig szuppressziót eredményez. Ezek az eredmények alátámasztják azt a hypothesist, hogy a terhesség első felében az anyai fT4 a conceptus szabályozása alatt áll, amelynek óriási a biológiai jelentősége.

Egy példa arra, hogy a jód bevitel milyen hatással van az első trimeszteri fT4 surge-re: az első trimeszter végén a supplemetált asszonyok fT4 értéke 19,9 pmol/l volt a kontroll csoporté pedig 16,9 pmol/l. A jód ürítés az első csoportban megduplázódott.

Az anyai pajzsmirigy T4 szekréciójának fokozódása tulajdonképpen az anyai endokrin rendzser adaptációja.

Ennek okai:

Két feltételnek kell teljesülni ahhoz, hogy az anyai pajzsmirigy képes legyen eleget tenni a conceptus biológiai kívánalmainak: intakt pajzsmirigy és a szokásos jódbevitel megduplázása.

Csökkent pajzsmirigy-funkció

Glioner és Smallridge „The impact of Maternal Thyroid Disease ont he Developing Fetus.”

  1. Gyakorlati szempontból 4 különböző állapotot tárgyal:
  2. klinikai hypothyreosis, alacsony fT4, magas TSH  (200-ből 1)
  3. subklinikai hypothyreosis normál fT4, magas TSH (40-ből 1)
  4. pm autoimmunitás esetén: normál fT4 normál TSH, pm autoantitestek (12-ből 1)
  5. hypothyroxinémia alacsony fT4, normál TSH, klinikai euthyreosis

Az elégtelen jód bevitel leggyakoribb oka az infertilitásnak és a csökkent mentális és a motoros funkcióknak.

Enyhe jód deficiencia miatti anyai hypothyroxinémia volt fellelhető a figyelem-deficites, hyperaktiv gyerekek 70%-nak anamnézisében. Ezek a magatartászavarok ill. az ezzel járó IQ-vesztés komoly handicap-et jelent az érvényesülés terén a mai egyre kompetitívebb társadalomban.

Jód

A jód-deficiencia okozta hypothyroxinémia

Miért kap olyan kevés figyelmet ez az állapot az orvosi praxisban, amely a tanulási nehézségek leggyakoribb oka?

Néhány ok:

Pajzsmirigy-funkció szabályozása a hypothalamo-hypophysis-pajzsmirigy negatív feed-back-en keresztül, olyan mélyen beivódott a gondolkozásunkba, hogy egy alacsony fT4 értéket rögtön összekapcsolunk egy emelkedett TSH értékkel. Így a hypothyroxinémia definicióját –azaz a csökkent fT4-et emelkedett TSH nélkül- ösztönösen elutasíjuk.

Pedig nagyon hatékony, pajzsmirigyet szabályozó mechanizmusok léteznek, melyeket a legtöbb orvos nem is ismer: csökkent keringő Jód triggereli a nagyon hatékony autoregulációs mechanizmusokat, amelyek növelik a pajzsmirigy vascularitását, jód felvételét, thyreocyták magasságát, hyperplasiáját, a T3/T4 hányadosát.

A T4 csökken, a T3 nem és ez megakadályozza a TSH emelkedését ill. a klinikai hypothyreosis kialakulását.

Tehát még a súlyosan jód hiányos állapotban is euthyreosis van,  a normál v. emelkedett T3 miatt, kivéve, ha egyéb addicionális faktorok nincsenek, amelyek ténylegesen csökkentik a pajzsmirigy-funkciót (goitrogén anyagok, szelénium hiány)

Tovább komplikálja a témát a szelektív hypothyreosis: hypothyroxinémiában T3 deficiencia alakulhat ki az agyszövetben (szöveti hypothyreosis), a többi szövet eutireotikus marad.

Összefoglalás

Jelenleg rendelkezésünkre álló információk alátámasztják azt a hypothesist, hogy a nem megfelelő első trimeszteri anyai fT4surge megzavarja a cerebrális cortex fejlődését, még a normál fT3-szintnek köszönhető, anyai euthyreosis mellett is.

Konszenzus van arról, hogy törekedni kell a klinikai és szubklinikai anyai hypothyreosis korai detektálására és szükség esetén a a thyroxin kezelést azonnal el kell kezdeni, mert a hypothyroxinaemiának negatív hatása van az anyára, a terhességre és a gyermek mentális fejlődésére.

A pajzsmirigy-autoimmunitás korai szűrése már komolyabb logisztikai problémát jelent.

Az anyai hypothyroxinémiával kapcsolatban még vannak problémák a definiciót, a laboratóriumi cut-off point meghatározását illetően.

A jó hír viszont az, hogy az anyai hypothyroxinémia legtöbb esete relatív jódhiánnyal függ össze, a melyet könnyű korrigálni jódpótlással: olcsó és nincs rizikója és világszerte sikeres.

1920-ban David Marine, az IDDs világméretű eliminációjának élharcosa  mondta, hogy az összes betegség között az egyszerű golyvát lehet legkönnyebben kezelni.

Ma 80 évvel később, ugyan ez mondható el az anyai hypothyroxinémiával összefüggő tanulási hendikep jódpótlással történő megelőzéséről.